胡光富， 張宏偉， 龐艷蓉， 耿盛凱， 吳 茜， 胡洪瑋， 裔海鷹

1. 上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院乳腺外科，上海 200002 2. 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院普通外科，上海 200032 3. 浙江省臺州醫(yī)院腫瘤外科，臺州 317000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為70%[1]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)的發(fā)生，包括骨痛、骨科手術(shù)治療、骨放療、病理性骨折、脊髓受壓和高鈣血癥。然而，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移SREs的發(fā)生及SREs對患者生存期的影響目前尚無定論，本研究對此作一探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年4月—2016年12月復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院和上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院收治的女性乳腺癌患者。入組標準: (1)組織學或細胞學證實為乳腺癌；(2)骨轉(zhuǎn)移經(jīng)骨掃描、X線、CT或MRI等確診；(3)骨為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位者，同時可伴或不伴內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移；(4)乳腺癌基本臨床和病理特征、治療方案等病例資料完整；(5)患者均按照國際及國內(nèi)診治指南治療，包括手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等；(6)有門診復(fù)查或電話隨訪的生存信息，末次隨訪時間2017年9月30日。排除標準：(1)既往或隨訪期間發(fā)生其他惡性腫瘤；(2)因伴有嚴重合并癥而不能接受或未能完成常規(guī)治療(手術(shù)和輔助治療)；(3)非乳腺癌原因引起死亡者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 SREs相關(guān)觀察指標 因骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的癥狀或者相應(yīng)的治療，包括骨痛、骨科手術(shù)治療、骨放療、病理性骨折、脊髓壓迫和高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移間歇期(bone metastasis-free interval，BMFI)為自確診乳腺癌日期至確診骨轉(zhuǎn)移日期的時間間隔。骨相關(guān)事件間歇期(skeletal-related events-free interval，SREFI)為自確診骨轉(zhuǎn)移日期至確診SREs日期的時間間隔。主要研究終點為骨轉(zhuǎn)移生存期(bone survivals，BS)，即自確診骨轉(zhuǎn)移日期至乳腺癌導(dǎo)致死亡日期的時間間隔；次要研究終點為總生存期(overall survivals，OS)，即自確診乳腺癌日期至乳腺癌導(dǎo)致死亡日期的時間間隔。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗分析伴SREs組和不伴SREs組間臨床和病理特征、治療方案等的差異。采用Cox比例風險模型分析兩組間BS、OS差異。用Kaplan-Meier方法作生生存曲線。檢驗水準(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴和伴SREs患者的臨床基本特征比較 女性乳腺癌患者共計3 245例，隨訪時間12～161個月，中位隨訪59.5(34.3，97.8)個月，骨轉(zhuǎn)移患者104例(3.2%)，其中骨轉(zhuǎn)移伴SREs 58例(55.8%)、不伴SREs組46例(44.2%)。結(jié)果(表1)顯示：不伴SREs組與伴SREs組手術(shù)方式、腫瘤亞型、AJCC分期差異均無統(tǒng)計學意義。不伴SREs組中9例(19.6%)有遠處轉(zhuǎn)移，伴SREs組中2例(3.4%)有遠處轉(zhuǎn)移，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)。

表1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴和伴SREs患者的臨床基本特征比較

ER：雌激素；HER2：人類表皮生長因子受體2；AJCC：美國癌癥聯(lián)合會

2.2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴和伴SREs患者骨轉(zhuǎn)移特征比較 結(jié)果(表2)顯示：不伴SREs組BMFI中位時間22.0(10.8，42.3)個月，伴SREs組BMFI中位時間33.5(15.6，52.5)個月，差異無統(tǒng)計學意義。兩組骨轉(zhuǎn)移部位、治療方式、治療效果差異無統(tǒng)計學意義。不伴SREs組單灶骨轉(zhuǎn)移16例(34.8%)、多灶骨轉(zhuǎn)移30例(65.2%)，伴SREs組單灶骨轉(zhuǎn)移7例(12.0%)、多灶骨轉(zhuǎn)移51例(88.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。

表2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移伴和不伴SREs患者的骨轉(zhuǎn)移特征比較

BMFI：骨轉(zhuǎn)移間歇期

2.3 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移SREs的一般特征 伴SREs組58例患者的SREFI為0～48個月，中位時間5.5(1.0，20.5)個月。其中，0～12個月36例(62.1%)，13～24個月13例(22.4%)，大于24個月9例(15.5%)。58例患者包括骨痛41例(70.6%)，病理性骨折9例(15.5%)，高鈣血癥8例(13.7%)，骨放療(10.3%)，脊髓壓迫4例(6.8%)，骨科手術(shù)治療1例(1.7%)。

2.4 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴和伴SREs患者生存比較 隨訪時間12～161個月，中位隨訪59.5個月。隨訪結(jié)束時，不伴SREs組有23例(50%)死亡，伴SREs組有33例(56.9%)死亡，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.836)。不伴SREs組和伴SREs組的中位BS分別為29、30個月，差異無統(tǒng)計學意義[風險比(HR)=1.043，95%CI 0.608～1.790，P=0.878]。不伴SREs組和伴SREs組的中位OS分別為77、83個月，差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.927，95%CI 0.543～1.581，P=0.781)。兩組患者的生存曲線見圖1。

3 討 論

晚期乳腺癌患者約70%會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]，約50%首發(fā)轉(zhuǎn)移部位為骨[2]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中50%以上會發(fā)生SREs，使患者生活質(zhì)量下降[3]。本研究104例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，SREs發(fā)生率為55.8%，與國外報道[2,4](46%～68.9%)相似；SREFI為0～48個月，平均12個月，不同于國外報道[5-6](SREFI平均1.8個月～3.41年)；SREs類型以骨痛最多見(70.6%)，與國外報道[5,7]相似(40%～67%)。

2011年，Yong等[8]納入1999—2007年丹麥國家患者登記系統(tǒng)中乳腺癌35 912例，隨訪至2008年4月，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移1 494例(4%)，其中722例(48.3%)伴SREs。乳腺癌未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移不伴SREs、骨轉(zhuǎn)移伴SREs組人群的5年生存率分別為75.8%、8.3%、2.5%。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴SREs和骨轉(zhuǎn)移伴SREs的死亡率HR分別是乳腺癌未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的10.5倍(95%CI 9.5～11.6)和14.4倍(95%CI 13.1～15.8)。2012年，Sathiakumar等[2]納入1999—2006年美國SEER數(shù)據(jù)庫收錄的乳腺癌98 260例，中位隨訪3.3年，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移7 189例(7.3%)，其中3 319例(46%)伴SREs。其中，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴SREs和骨轉(zhuǎn)移伴SREs的死亡率HR分別是乳腺癌未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的4.9倍(95%CI 4.7～5.1)和6.2倍(95%CI 5.9～6.5)；乳腺癌骨轉(zhuǎn)移伴SREs的死亡率HR是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴SREs的1.5倍(95%CI 1.4～1.6)。2012年，丁曉燕等[9]報道，絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移伴SREs患者OS較骨轉(zhuǎn)移不伴SREs縮短(P=0.011)，提示SREs可能增加死亡風險。2015年，Dibekoglu等[6]納入139例伴單灶骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，隨訪41個月，將患者分為病理性骨折組41例(29.5%)和無病理性骨折組98例(70.5%)。病理性骨折組和無病理性骨折組患者中位生存期分別為48個月和39個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.65)。

本研究中，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移不伴和伴SREs組的中位BS、中位OS差異無統(tǒng)計學意義，不同于上述研究，原因可能有以下兩個方面：(1)本研究104例骨轉(zhuǎn)移患者均參照國際、國內(nèi)治療規(guī)范[10-11]接受一線治療，治療效果顯著，其中骨轉(zhuǎn)移緩解者37例占35.6%，骨轉(zhuǎn)移病情穩(wěn)定者41例占39.4%；(2)本研究為回顧性分析，隨訪時間較短，樣本量較少，存在選擇性偏倚。此外，本研究患者的具體治療方案等信息缺乏，如：104例患者中有82例(Luminal A和Luminal B，75.9%)為激素受體陽性，均按照國際、國內(nèi)指南接受相應(yīng)的內(nèi)分泌治療，但用藥情況不明；部分患者使用骨修飾劑，但骨修飾劑的類型、劑量、使用頻率及持續(xù)時間也未說明，而這些因素可能影響患者的預(yù)后。

綜上所述，骨轉(zhuǎn)移和SREs長期以來困擾著乳腺癌患者。雖然本研究發(fā)現(xiàn)SREs未增加乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的死亡風險，但隨訪期內(nèi)仍有超過50%的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移伴SREs患者死亡。骨轉(zhuǎn)移及SREs機制較為復(fù)雜，聯(lián)合使用作用于不同靶點的藥物或許才能獲得有效治療。隨著對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機制的探索以及治療藥物的研發(fā)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以及SREs將進一步得到控制。

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