張一秋， 李蓓蕾， 銀 武， 陳曙光， 石洪成*

1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200032 2. 復旦大學核醫(yī)學研究所，上海 200032 3. 上海市影像醫(yī)學研究所，上海 200032 4. 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院影像科，拉薩 850000

原發(fā)性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是中國人群常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居于所有惡性腫瘤的第2位。18F-氟代脫氧葡萄糖(fluorine-18 fluorodeoxyglucose，18F-FDG) PET/CT顯像在HCC的分期、再分期及預后評價方面具有明顯優(yōu)勢，但是對HCC的陽性檢測率僅為50%，尤其對于分化程度較低的HCC的診斷，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果[1]。18F-FDG PET/CT用于腫瘤診斷基于腫瘤攝取18F-FDG的程度。研究[2]顯示，HCC病灶攝取18F-FDG的程度與腫瘤的大小及分化程度等有一定關系。腫瘤的分化程度與其惡性程度負相關，而Ki-67表達作為腫瘤細胞增殖活性的標志物，常用來反映腫瘤細胞增殖數(shù)量，從而判斷腫瘤的惡性程度。本研究旨在探討中低分化的HCC行PET/CT顯像時，最大標準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)與腫瘤病灶大小、病理分化程度及Ki-67表達的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年1月至2016年10月在復旦大學附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學科行18F-FDG PET/CT顯像的187例肝臟內(nèi)單發(fā)HCC患者的相關資料。其中，男性159例，女性28例；年齡為27～82歲，平均(56.53±10.02)歲。按腫瘤病理學分化程度分為中分化組、中-低分化組及低分化組；按病理學大體標本測得的腫瘤最大徑分為≤3 cm組、>3 cm但≤5 cm組、>5 cm但≤10 cm組、>10 cm組；按Ki-67表達陽性百分率分級，<10%為-、10%～25%為+、26%～50%為、51%～75%為、>75%為，參照文獻[3]將Ki-67表達-和+歸為低表達組，把、和歸為高表達組。

1.2 檢查儀器與方法 PET/CT儀為美國GE公司生產(chǎn)的Discovery VCT 64型和中國上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的uMI 510型。檢查前患者禁食6 h以上，血糖<10 mmol/L；按體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG(上海原子科興藥業(yè)有限公司提供)4.44 MBq/kg。休息約60 min后顯像，掃描范圍為顱頂至股骨中部。全身常規(guī)CT掃描，電壓120 kV，電流140 mA，層厚3.75 mm，螺距0.516。PET掃描以三維(3D)模式采集，2 min/床位，通常6～8個床位。

1.3 圖像處理與分析 利用CT 數(shù)據(jù)對PET圖像進行衰減校正。PET圖像重建采用濾波反投影法。CT重建采用標準重建法，矩陣512×512，重建層厚1.25 mm。在PET/CT圖像中勾畫肝臟病灶感興趣區(qū)(region of interest，ROI)；肝臟正常本底ROI選取肝臟右葉非腫瘤的正常肝臟組織部分進行勾畫。測定腫瘤組織SUVmax及肝臟正常本底SUVmax，并計算兩者的比值(tumor to normal background ratio，TNR)。所獲圖像由2位有經(jīng)驗的核醫(yī)學科醫(yī)師共同閱片，得出一致結(jié)論。

2 結(jié) 果

2.1 不同分化程度SUVmax、TNR組間比較 HCC患者行18F-FDG PET/CT顯像時，隨著腫瘤分化程度降低，SUVmax和TNR逐漸升高；腫瘤細胞中分化組、中-低分化組及低分化組之間SUVmax、TNR差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1，表1)。

2.2 不同腫瘤大小組之間SUVmax、TNR比較 HCC患者行18F-FDG PET/CT顯像時，隨著腫瘤最大徑增大，SUVmax和TNR逐漸升高；腫瘤最大徑≤3 cm組、>3 cm但≤5 cm組、>5 cm但≤10 cm組、>10 cm組之間的SUVmax、TNR差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1，表2)。

2.3 Ki-67不同表達組之間SUVmax、TNR比較 HCC患者行18F-FDG PET/CT顯像時，隨著Ki-67表達增加，SUVmax和TNR逐漸升高；Ki-67低表達組和高表達組之間的SUVmax、TNR差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1，表3)。

表1 不同分化程度組間SUVmax和TNR的比較

表2 不同腫瘤大小組間SUVmax和TNR的比較

表3 不同Ki-67表達程度組間SUVmax和TNR的比較

2.4 相關性分析 Spearman相關分析顯示，SUVmax與腫瘤細胞分化程度(r=-0.384 57，P<0.000 1)、腫瘤最大徑(r=0.537 27，P<0.000 1)以及腫瘤Ki-67表達(r=0.370 96，P<0.000 1)均顯著相關。

3 討 論

18F-FDG PET/CT用于HCC診斷，主要是依據(jù)18F-FDG被腫瘤細胞攝取的程度來判斷HCC惡性程度。多數(shù)惡性腫瘤的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transport protein，Glut)在18F-FDG的代謝過程中發(fā)揮主要作用。18F-FDG進入細胞內(nèi)，在磷酸己糖激酶的作用下，形成18F-FDG-6磷酸，后者不能進一步參與有氧或無氧代謝；同時由于18F-FDG-6磷酸帶負電荷，不能自由進出細胞膜而被滯留在細胞內(nèi)，PET/CT顯像顯示18F-FDG攝取增強。研究[4-7]顯示，18F-FDG PET/CT顯像對HCC的檢出率為40.0%～63.1%，高分化HCC的檢出率則更低。這可能是由于肝癌細胞中存在大量葡萄糖-6-磷酸酶，后者可使18F-FDG-6 磷酸去磷酸化而生成游離18F-FDG，并釋放出細胞，導致組織內(nèi)18F-FDG含量相對較低；也與Glut-1和Glut-2表達水平低或P-糖蛋白高表達有關；另外，正常肝組織本底18F-FDG攝取量高與糖異生率高有關，這就可能減低腫瘤的TNR，降低HCC的檢出率。

本研究結(jié)果顯示，對于中低分化的HCC，其分化程度越低，惡性程度越高，腫瘤細胞的SUVmax和TNR就越高，且SUVmax與腫瘤細胞分化程度顯著相關，提示18F-FDG的攝取程度與HCC的惡性程度正相關。研究[8-10]顯示，18F-FDG PET/CT顯像時18F-FDG的攝取程度可以作為預測HCC治療預后的一個重要因素。

研究[2]顯示，18F-FDG對最長徑≤5 cm的HCC檢出率僅為25%，對于>5 cm的HCC檢出率則為100%。本研究顯示，腫瘤最大徑>10 cm組、>5 cm但≤10 cm組、>3 cm但≤5 cm組和≤3 cm組的SUVmax、TNR差異均有統(tǒng)計學意義；且SUVmax與腫瘤最大徑顯著相關，表明大肝癌尤其是巨塊型肝癌的18F-FDG攝取程度明顯高于小肝癌，更易被18F-FDG PET/CT檢出。

Ki-67基因定位于第10號染色體，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物定位于細胞核，由相對分子質(zhì)量為3.45×105和3.95×105的兩條肽鏈組成。Ki-67在細胞分裂的G1后期開始出現(xiàn)，在S期和G2期逐漸升高，M期達高峰，有絲分裂結(jié)束后降解消失，G0期無表達。Ki-67在HCC中的表達反映腫瘤細胞增殖情況，與HCC分化程度有明顯相關性，可作為間接反映HCC患者總生存期及無病生存期的標志[11-12]。本研究結(jié)果顯示，Ki-67高表達組的SUVmax和TNR均顯著高于Ki-67低表達組，且SUVmax與腫瘤組織中Ki-67表達顯著相關，也進一步提示18F-FDG攝取程度高的HCC分化程度低、細胞增殖速度較快。

綜上所述，中低分化的HCC患者行18F-FDG PET/CT顯像時，18F-FDG的攝取程度與腫瘤的大小、分化程度及Ki-67表達均有顯著相關性；腫瘤越大、分化程度越低、Ki-67表達越高，其18F-FDG的攝取程度就越高、細胞增殖越快，HCC患者的預后可能越差。

[ 1 ] FLETCHER J W, DJULBEGOVIC B, SOARES H P, et al. Recommendations on the use of18F-FDG PET in oncology[J]. J Nucl Med, 2008, 49(3):480-508.

[ 2 ] WOLFORT R M, PAPILLION P W, TURNAGE R H, et al. Role of FDG-PET in the evaluation and staging of hepatocellular carcinoma with comparison of tumor size, AFP level, and histologic grade[J]. Int Surg, 2010, 95(1):67-75.

[ 3 ] CAO Y, KE R, WANG S, et al. DNA topoisomerase Ⅱα and Ki67 are prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Oncol Lett, 2017, 13(6):4109-4116.

[ 4 ] LIU T Q, FAN J, ZHOU L, et al. Effects of suppressing glucose transporter-1 by an antisense oligodeoxynucleotide on the growth of human hepatocellular carcinoma cells[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2011, 10(1):72-77.

[ 5 ] WU H B, WANG Q S, LI B Y, et al. F-18 FDG in conjunction with11C-choline PET/CT in the diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. Clin Nucl Med, 2011, 36(12):1092-1097.

[ 6 ] TAN C H, THNG C H, LOW A S, et al. Wash-out of hepatocellular carcinoma: quantitative region of interest analysis on CT[J]. Ann Acad Med Singapore, 2011, 40(6):269-275.

[ 7 ] WANG S B, WU H B, WANG Q S, et al. Combined early dynamic18F-FDG PET/CT and conventional whole-body18F-FDG PET/CT provide one-stop imaging for detecting hepatocellular carcinoma[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015, 39(3):324-330.

[ 8 ] ABUODEH Y, NAGHAVI A O, AHMED K A, et al. Prognostic value of pre-treatment F-18-FDG PET-CT in patients with hepatocellular carcinoma undergoing radioembolization[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(47):10406-10414.

[ 9 ] 許澤清, 張林啟, 王曉燕, 等.18氟-氟代脫氧葡萄糖PET/CT顯像對評價肝癌肝移植患者預后的價值[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2014, 94(31):2422-2425.

[10] CHO E, JUN C H, KIM B S, et al.18F-FDG PET-CT as a prognostic factor in hepatocellular carcinoma[J]. Turk J Gastroenterol, 2015, 26(4):344-350.

[11] STROESCU C, DRAGNEA A, IVANOV B, et al. Expression of p53, Bcl-2, VEGF, Ki67 and PCNA and prognostic significance in hepatocellular carcinoma[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2008, 17(4):411-417.

[12] 胡志超, 金浩生, 林 葉, 等. Ki-67和Glut1在肝細胞癌中的表達及預后的意義[J].肝臟, 2015, 20(5):393-396.