倪小健， 馬晶晶， 張宏偉， 朱 瑋*

1. 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院普通外科，上海 200032 2. 南京市婦幼保健院，南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，南京 210004

乳腺癌是女性最常見的腫瘤[1]。目前乳腺疾病的診斷主要依賴于乳房X線檢查(mammography, MMG)、超聲檢查、磁共振乳房成像(magnetic resonance mammography, MRM)。乳腺癌早期診斷能降低癌癥相關(guān)死亡率。在西方發(fā)達國家，MMG是公認的乳腺癌檢測的黃金手段。然而，與西方女性相比，中國女性的乳房更密更小，這減少了MMG的診斷準確性[2-3]。MMG對術(shù)后瘢痕形成、假體植入的乳腺檢查較困難，且易漏診不伴有鈣化的導(dǎo)管原位癌(ductal carcinomainsitu, DCIS)以及胸壁腫塊。超聲檢查受檢查者主觀因素影響較大，靈敏度和特異度較低[3-4]。MRM的局限性為假陽性率較高、診斷率偏倚等，且對有鐵磁植入物、乳房過大和患有幽閉恐懼癥的患者[5]禁忌。

乳腺特異性伽馬成像(BSGI)是一種分子功能乳房成像手段，已被用于診斷乳腺癌，其不受乳腺密度的影響。因此，BSGI能夠彌補MMG、超聲以及MRM的不足。此外，BSGI具有無痛苦、檢查時間較短、經(jīng)濟、安全等優(yōu)點。但BSGI依然有一些不足：例如某些良性病灶的細胞生長較為活躍，使BSGI診斷的假陽性率增高；目前無統(tǒng)一操作規(guī)范和流程；有些患者拒絕接受放射性同位素診斷等。

本研究旨在評估BSGI與年齡、腫瘤大小、組織學分級、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(HER-2)、Ki-67、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、分子亞型等乳腺腫瘤臨床特征之間的相關(guān)性，進而判斷其預(yù)測乳腺腫瘤患者預(yù)后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月到2017年7月在復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療的668例患者。本次回顧性研究得到復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準，患者事先簽署知情同意書。納入標準：(1)年齡大于18歲的女性；(2)未妊娠；(3)病理診斷為非轉(zhuǎn)移性乳腺癌；(4)術(shù)前行BSGI檢查；(5)BSGI檢查能獲得腫瘤組織與正常組織放射度的比值(T/N)。排除標準：(1)無病理報告；(2)BSGI檢查缺少T/N值；(3)腫瘤復(fù)發(fā)；(4)既往有乳腺切除手術(shù)史；(5)BSGI檢查前3 d行乳房活檢術(shù)；(6)既往接受新輔助化療或放療。

1.2 乳腺成像

1.2.1 設(shè)備 高分辨率的BSGI機(Dilon 6800；γ相機；Dilon Technologies，Newport News，VA)用于獲得乳房病變的視覺圖像。采用99mTc-MIBI(北京光美集醫(yī)療科技有限公司)作為放射性物質(zhì)，放射化學純度為95%。

1.2.2 成像方法 患者取坐位，經(jīng)可疑乳腺病變的對側(cè)上肢靜脈注射740～925 MBq(15～20 mCi)99mTc- MIBI，6～10 min后，將病變側(cè)乳房放置在托板和壓迫板之間，取雙側(cè)頭尾位(CC)和內(nèi)外側(cè)斜位(MLO)攝片。每幅成像需7～10 min或達到成像標準。掃描參數(shù)：電壓140 keV，窗寬10%。

1.3 圖像分析 乳腺BSGI由兩名核醫(yī)學科醫(yī)師獨立閱片，若有分歧則通過討論達成一致意見。BSGI的診斷依據(jù)2010年美國核醫(yī)學學會(Society of Nuclear Medicine, SNM)標準，根據(jù)T/N診斷。視覺分析結(jié)果如下：陽性(焦點放射性示蹤劑吸收增加)或陰性(缺乏吸收或為分散異質(zhì)生理性吸收)。結(jié)果分為：(1)陽性乳腺癌診斷；(2)不定；(3)良性疾病。以CC和MLO位的最大T/N值作為半定量分析參數(shù)。

1.4 臨床病理指標 收集患者ER、PR、HER-2、核相關(guān)抗原(Ki-67)的表達情況和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，分析不同臨床病理特征患者間T/N值差異。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用STATA 15.0軟件進行統(tǒng)計分析。中位數(shù)比較采用Kruskal-Wallis檢驗；T/N值與獨立預(yù)測因子間的相關(guān)性采用Spearman秩和檢驗。檢驗水準(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征 668例乳腺疾病患者年齡為20～90歲，中位年齡53歲。其中505例惡性腫瘤患者中，有490例呈現(xiàn)單一乳房腫塊、10例為雙側(cè)乳腺癌、5例呈現(xiàn)多病灶病變。病理亞型以浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)為主，為419例(82.9%，表1)。

2.2 假陰性和假陽性 經(jīng)T/N診斷的505例惡性腫瘤患者中，24例(4.75%)為假陰性，包括17例(3.36%)IDC、5例(0.99%)導(dǎo)管原位癌(DCIS)、1例(0.19%)浸潤性小葉癌(ILC)、1例(0.19%)混合IDC和ILC。經(jīng)T/N診斷的163例良性乳腺腫瘤患者中，有63例(38.6%)病變?yōu)榧訇栃?，包?8例(11.0%)纖維腺瘤、23例(14.1%)腺病、21例(12.9%)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、1例(0.6%)慢性炎癥。

表1 浸潤性乳腺癌的病理分型

2.3 ROC曲線分析 以病理學結(jié)果為金標準，惡性定義為1，良性定義為0。將所有納入患者的病理學特征及T/N值輸入STATA 15.0軟件，得出ROC曲線(圖1)。ROC分析顯示，診斷乳腺惡性腫瘤T/N的分界值為1.81，AUC為0.83(SD=0.844, 95%CI 0.812～0.872)，BSGI敏感性為84.53%，特異性為74.02%。

圖1 ROC曲線分析BSGI(T/N)診斷乳腺惡性腫瘤的價值

2.4 T/N值與腫瘤大小、組織學分級等病理特征之間的相關(guān)性 T/N值與患者ER、PR、HER-2、組織學分級、分子分型之間無顯著相關(guān)性；不同Ki-67水平、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者間T/N值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

3 討 論

BSGI起源于乳腺閃爍掃描，依賴于小視野γ相機與99mTc- MIBI示蹤劑。BSGI的圖像主要基于視覺光譜分析和半定量指標分析。99mTc-MIBI作為一種腫瘤非特異性放射性示蹤劑，進入體內(nèi)后90%被動擴散至細胞的線粒體，衰變釋放出γ射線，伽馬相機即可檢測出。99mTc-MIBI的吸收與腫瘤大小、組織學級別、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)等相關(guān)[6-7]，而與乳腺癌分子亞型間的相關(guān)性不明確[5,8]。

表2 T/N值與乳腺癌病理特征之間的相關(guān)分析

本研究納入668例患者，其中經(jīng)病理學診斷乳腺癌患者505例，乳腺良性腫塊患者163例。乳腺腫瘤的Ki-67值、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)與T/N值顯著相關(guān)(P<0.05)。505例乳腺癌患者中有24例漏診，包括17例IDC、5例DCIS、1例ILC、1例混合IDC和ILC。163例乳腺良性腫瘤中有63例病變?yōu)榧訇栃?，包?8例纖維腺瘤、23例腺病、21例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、1例慢性炎癥。黏液癌癌細胞中黏液成分較多，易影響示蹤劑顯影及其與周圍正常組織的對比，導(dǎo)致診斷失誤[1]。文獻[9]報道，采用BSGI對4例DCIS的檢測敏感性達100%。本研究納入的DCIS直徑較小，而BSGI對臨床上隱匿性DCIS病灶或較小直徑病灶的診斷尚需深入研究。腫瘤大小也是影響B(tài)SGI診斷的一個因素[10]。本研究中，不同乳腺癌分子分型(ER、PR、HER-2、Ki-67)間，T/N值差異無統(tǒng)計學意義，可能與納入例數(shù)較少有關(guān)。此外，由于腋窩血運豐富，腋窩組織顯影強度較正常組織大[11]，腋窩正常組織與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)顯影強度的差別減小，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷難度增加。

本研究存在一些不足：(1)BSGI結(jié)果判讀依賴于經(jīng)驗，可能存在主觀性，診斷醫(yī)師經(jīng)驗不豐富易造成誤診；(2)本研究屬于單中心研究，納入病例較少。因此，今后需擴大樣本量，積累診斷經(jīng)驗，以驗證本研究結(jié)論。目前沒有影像學檢查方法能檢出所有可疑的乳腺腫塊，臨床工作中需根據(jù)患者的具體情況，并聯(lián)合多種影像學診斷技術(shù)，提高早期乳腺腫塊的診斷率。

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