劉景芳， 邵春海*， 張家瑛， 白雪林， 張 敏， 潘美珍

1. 復旦大學附屬華山醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，上海 200040 2. 上海市長寧區(qū)新涇鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海 200335 3. 上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院營養(yǎng)科，上海 201200 4. 上海市浦東醫(yī)院營養(yǎng)科，上海 201300

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是痛風發(fā)作的危險因素，而且痛風的發(fā)病率隨著患者血尿酸(serum uric acid，SUA)水平的升高而升高。目前，針對SUA和血生化指標關系的研究主要集中在一些與SUA間接相關的指標，如FPG、LDL-C、HDL-C、TG和TC等[1-2]。而與SUA代謝直接相關的血生化指標如次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)活性的研究報道，目前尚比較少。

HGPRT是體內核酸補救合成途徑的關鍵酶。HGPRT活性降低會使核苷酸的轉化受阻，引起5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶的蓄積；后者通過加速谷氨酰胺轉氨酶催化的嘌呤核苷酸從頭合成，導致血尿酸水平升高。同時，HGPRT活性不足將引起尿酸分解底物次黃嘌呤和鳥嘌呤的累積，嘌呤向尿酸迅速轉化，導致尿酸生成過多[3]。有研究[4]發(fā)現，維生素C(vitamin C，VitC)能夠降低HGPRT編碼基因HPRT的突變率(Mf)。而血清VitC能否通過降低HPRT基因的突變率，提高HGPRT活性，進而降低SUA，目前尚鮮見報道。因此，本研究通過探索HUA患者血清VitC、HGPRT等指標與SUA之間的關系，為早期預測尿酸升高以及早期發(fā)現和診治HUA提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至12月在復旦大學附屬華山醫(yī)院、上海浦東新區(qū)人民醫(yī)院、上海市浦東醫(yī)院和上海市新涇鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心體檢中心，根據納入及排除標準，每3個月篩選出SUA大于和等于420 μmol/L者，共選取144例受試者。入選標準：(1)年齡18～75歲；(2)血尿酸≥420 μmol/L，且未服用任何降尿酸藥物者；(3)無合并嚴重內科疾病者，如高血壓者血壓<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且未服用降壓藥者。排除標準：(1)服用任何降尿酸藥物者(如服用苯溴馬隆、別嘌呤醇、非布司他等)；(2)長期服用阿司匹林者；(3)腎臟及尿路結石，急、慢性腎小球腎炎，急、慢性腎功能不全者；(4)近3個月參與其他臨床試驗者；(5)合并其他神經、精神疾患而無法合作或不愿合作者；(6)研究者認為不適宜參加臨床試驗者。對所有受試者復測SUA濃度，將其中SUA≥420 μmol/L的94例作為HUA組，SUA<420 μmol/L的50例則作為尿酸正常組(對照組)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，所有受試者均在入組時簽署知情同意書。

1.2 樣本量的確定 采用PASS 2011軟件中Difference between means的雙側檢驗，參數值α水平取0.05，β水平取0.2。根據既往的預試驗結果，假定兩組之間血清HGPRT的差值為100 mmol/L，尿酸正常組標準差為150 mmol/L，HUA組標準差為100 mmol/L，計算出兩組樣本量各為27例，另有10%的脫落率，因此認為兩組樣本量應各為30例。根據既往的預試驗結果，假定兩組之間血清VitC的差值為5 mmol/L，尿酸正常組標準差為8 mmol/L，HUA組標準差為8 mmol/L，計算出兩組樣本量各為42例，考慮10%的脫落率，認為兩組樣本量應各為47例。根據血清VitC，本研究所需樣本量為HUA組47例，尿酸正常組47例，共94例。最終入選HUA組94例，尿酸正常組50例。

1.3 調查方法 對兩組受試者均采用3種調查方法進行調查研究。(1)問卷調查：調查內容包括受試者一般情況、生活方式和連續(xù)3個24 h膳食攝入情況，后者即入組前1周內連續(xù)2個工作日和1個休息日共3 d的飲食，如周四至周六或周日至下周二。(2)人體參數測量：包括身高、體質量、腰圍、臀圍以及血壓。(3)生化指標檢測：包括SUA、血清VitC濃度、HGPRT活性和尿pH值。

2 結 果

2.1 不同一般情況患者SUA比較 受試者SUA濃度平均為(450.6±87.1) μmol/L。男性128例(88.9%)，女性16例(11.1%)，男性和女性間SUA水平差異有統(tǒng)計學意義[(460.2±80.3) μmol/Lvs(374.1±104.1) μmol/L，P<0.001]。受試者平均年齡為(46.1±12.4)歲，最大75歲、最小21歲，不同年齡組之間(21～38歲組、39～56歲組和57～75歲組)的SUA差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08)。受試者為大?；虮究茖W歷者所占比例最高，達56.9%。飲酒者(n=38)SUA水平[(481.6±90.5) μmol/L]高于不飲酒者[(439.5±83.6) μmol/L,n=106]，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。經常運動者(n=97)的SUA水平[(435.7±77.6) μmol/L]低于不經常運動者[(480.7±100.0) μmol/L,n=47]，差異有統(tǒng)計學意義 (P=0.004)。

2.2 兩組人體測量、血生化指標及膳食攝入量比較 結果(表1)表明，HUA組體質指數(body mass index，BMI)、腰臀比、收縮壓和舒張壓均高于尿酸正常組，而血清VitC、血清HGPRT、谷類攝入量和植物蛋白質攝入量均低于尿酸正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組動物蛋白攝入量、蔬菜攝入量和尿pH值差異無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.910、0.477、0.919)。

表1 兩組人體測量指標、膳食攝入量及血生化指標的比較

1 mmHg=0.133 kPa

2.3 SUA危險因素相關性分析 Pearson相關性分析顯示，SUA與BMI(r=0.213，P=0.011)、腰臀比(r=0.187，P=0.025)、收縮壓(r=0.166，P=0.047)和舒張壓(r=0.284，P=0.001)正相關；SUA與血清VitC(r=-0.294，P<0.001)、血清HGPRT(r=-0.236，P=0.004)、植物蛋白攝入量(r=-0.171，P=0.040)和谷類攝入量(r=-0.215，P=0.010)負相關。

2.4 SUA危險因素的多因素線性回歸分析 將血清VitC和HGPRT水平與SUA進行回歸分析，得出回歸方程：SUA=616.88(μmol/L)-3.117×血清VitC(mmol/L)-0.179×HGPRT(mmol/L)。將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素線性回歸分析，得出回歸方程：SUA=452.87(μmol/L)+1.598×收縮壓(mmHg)-0.409×谷類攝入量(g)-2.231×血清VitC(mmol/L)-0.162×HGPRT(mmol/L)。由此回歸方程可知，收縮壓每增加1 mmHg，尿酸增加1.598 μmol/L；而多攝入1 g谷類、血清VitC和血清HGPRT濃度每增加1 mmol/L，則血尿酸濃度分別下降0.409、2.231、0.162 μmol/L。

3 討 論

目前，HUA和痛風患者在中國分別有1.3億和1 300萬，并呈逐年增高的趨勢[5]。HUA導致的痛風可并發(fā)腎臟病變，嚴重者會出現腎功能受損[6]。HUA已成為糖尿病后的第2大代謝性疾病[7]。有研究[8]報道，HUA同樣是中國臺灣地區(qū)普通人群、高血壓和糖尿病危險人群全因死亡，以及發(fā)生總心血管疾病和缺血性腦卒中的危險因素。因此，HUA因其并發(fā)癥多、危害大而備受關注。

SUA因受諸多因素影響，如飲食、飲水量、飲酒量、適量運動、睡眠、精神因素及個體化的嘌呤代謝紊亂等，而呈動態(tài)變化。因此本研究的受試者入組時，在各自體檢中心及其試劑、儀器和檢測人員均不變的情況下復測SUA。根據2017高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識[7]，HUA定義為：非同日2次空腹血尿酸水平≥420 μmol/L。對于復測SUA<420 μmol/L者不能定義為HUA，但有SUA增高史，提示這類人群與HUA者有較為相似的生活方式、飲食習慣和代謝基礎等，較用體檢SUA正常人群更具有可比性。此外，這樣分組有利于發(fā)現HUA組和復測尿酸正常組人群在嘌呤代謝過程中的HGPRT活性、HPRT基因突變率和血清VitC水平之間的差異，從而指導醫(yī)師對HUA者和復測SUA正常者采取合理的個體化干預措施來控制SUA。

HUA者應該積極控制血壓。陳濤等[9]對7 839例受試者研究發(fā)現，HUA組人群的舒張壓和收縮壓較尿酸正常組增高(P<0.05)。本研究結果也顯示，HUA組收縮壓和舒張壓較尿酸正常組顯著增高(P<0.05)，且均與SUA正相關(P<0.05)。Krishnan等[10]研究發(fā)現，SUA每升高10 mg/L，血壓升高的風險就增加9%。同樣，Sundstr?m等[11]在Framingham心臟研究中發(fā)現，高血壓發(fā)生率隨尿酸水平升高而增加，尿酸每升高1個標準差，高血壓和血壓進展危險分別增加17%、11%。本研究得出類似結論：收縮壓每升高1 mmHg，SUA即升高1.598 μmol/L(P=0.001)。所以，控制血壓，特別是控制收縮壓，對于HUA者控制SUA是有益的。

在控制總熱能的情況下，HUA者應優(yōu)化膳食結構，增加谷類攝入量。趙法極等[12]研究發(fā)現，20世紀50年代初期人們攝入來源于碳水化合物的能量占總熱能的70%～75%，20世紀90年代降至59%；來源于脂肪的能量在20世紀50年代占總熱能的15%，20世紀90年代增至28%；20世紀90年代與1982年相比，糧食的攝入量由388 g/d降至274 g/d。同期另有研究發(fā)現，20世紀80年代中國男性HUA患病率為4%，女性為3%[13]；20世紀90年代廣州男女HUA的患病率分別升至14.2%、7.1%[14]。以上結果提示，谷類的攝入量可能與SUA負相關。本研究發(fā)現，HUA組每天的谷類攝入量比尿酸正常組少24 g，兩組谷類攝入量相比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)，而且谷類攝入量與SUA負相關(r=-0.215，P=0.01)。進一步研究后發(fā)現，谷類攝入量每增加1 g，則SUA下降0.409 μmol/L。然而，本研究僅包括上海市人群，結論仍需要大樣本多中心的研究來證實。

通過測定HGPRT活性，可以對HUA患者的SUA變化進行預判。Chesné等[15]研究發(fā)現，HPRT基因缺陷會導致HGPRT活性下降，并產生大量尿酸。其中，完全性HGPRT缺乏導致Lesch-Nyhan綜合征(自毀容貌綜合征)，部分性HGPRT缺乏即Kelley-Seegmiller綜合征(表現為高尿酸血癥)。這提示HGPRT活性與SUA存在一定的聯系。Inokuchi等[16]研究中，1例29歲女性HUA患者，因部分HGPRT缺乏而發(fā)生HUA。本研究發(fā)現，HUA組的HGPRT活性顯著低于尿酸正常組(P<0.001)，且與SUA負相關(r=-0.236，P=0.004)；進一步分析發(fā)現，HGPRT每升高1 mmol/L，SUA即降低0.162 μmol/L(P=0.001)。因此，通過測定HUA患者的HGPRT活性，可以輔助判斷患者是否因尿酸產生過多而發(fā)生HUA，進而指導治療。

多項研究已證實，膳食VitC能降低SUA。Bae等[17]對9 400例韓國農民研究發(fā)現，男女性隨著膳食VitC攝入量增加，患HUA風險均降低。膳食VitC攝入量會影響血清VitC濃度，但關于血清VitC對SUA的影響，各研究結果并不一致。馬玲等[18]研究了100例HUA者和100例尿酸正常者，發(fā)現前者的血清VitC濃度低于后者(P<0.05)，提示血清VitC參與了HUA的發(fā)生。然而，Stamp等[19]研究發(fā)現，未服用別嘌呤醇的受試者攝入VitC(500 mg/d)8周后，雖然血清VitC濃度增高，但SUA水平沒有顯著下降；而對已服用別嘌呤醇的受試者給予VitC(500 mg/d)8周后，血清VitC濃度顯著增高，SUA濃度下降(P<0.001)。本研究也發(fā)現，HUA組的血清VitC濃度顯著低于尿酸正常組(P<0.001)，且血清VitC與SUA負相關(r=-0.294，P<0.001)。這可能與血清VitC調節(jié)的促尿酸排泄作用有關。VitC和SUA通過陰離子交換在近曲小管重吸收[20]，濾過液中VitC濃度增加，可能競爭性抑制SUA的重吸收[21]。血清VitC可降低尿酸水平也有可能與血清VitC提高了HGPRT活性有關。Nyberg等[4]研究發(fā)現，口服補充VitC與HPRT基因的lnMf負相關(P=0.03)。Branda等[22]也發(fā)現，膳食VitC與HPRT基因突變率負相關(P=0.04)，提示膳食VitC是HPRT基因的保護因素。本研究發(fā)現，血清VitC每升高1 mmol/L，SUA即下降2.231 μmol/L。然而，血清VitC降尿酸的具體機制仍不清楚，結論尚需更大樣本量的隨機雙盲對照隊列研究來證實。本研究認為，HUA者應該多吃富含VitC的蔬菜和水果；如果膳食VitC攝入不足，可口服補充VitC，以增加血清VitC濃度，提高HGPRT活性，從而更有效地降尿酸。

綜上所述，結合2006年歐洲抗風濕聯盟(EULAR)關于痛風治療建議，本研究結果提示，對于HUA者，尤其是男性HUA者，改變生活方式是治療HUA的關鍵，包括增加谷類的攝入、增加膳食VitC或口服VitC補充劑、戒酒、堅持運動并積極控制血壓等。

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