孫瑞晗 張謹宇 馬駿馳 王艷 馮文莉 馬彥

[摘要] 毛囊角化病是一種少見的常染色體顯性遺傳性皮膚病，其合并并發(fā)癥或者腫瘤的病例鮮有報道。本文報道1例毛囊角化病合并多發(fā)性骨髓瘤病例，并結合文獻進行討論。

[關鍵詞] 毛囊角化??；多發(fā)性骨髓瘤；發(fā)病機制；鈣離子

[中圖分類號] R758.7；R733.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）02-0133-03

[Abstract] Darier disease is a rare autosomal dominant genetic skin disease， the merger of complications or tumor cases rarely reported. This paper reports a case of Darier disease complicating multiple myeloma， combined with the literature to discuss.

[Key words] Darier disease； Multiple myeloma； Pathogenesis； Calcium

毛囊角化病是一種常染色體顯性遺傳病，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵功能缺陷導致鈣離子信號異常所致，該病比較罕見，絕大多數(shù)病例（70%）好發(fā)于青春期。多發(fā)性骨髓瘤是一種發(fā)病機制尚不明確比較常見的血液系統(tǒng)腫瘤，文獻報道RAS/MAPK信號轉(zhuǎn)導通路與多發(fā)性骨髓瘤細胞的異常增殖有關，而鈣離子對RAS/MAPK信號轉(zhuǎn)導通路有影響。目前尚未見毛囊角化病合并多發(fā)性骨髓瘤的相關報道，因此本文對1例毛囊角化病合并多發(fā)性骨髓瘤的病例結合文獻進行分析，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

患者男，61歲，已婚。因“頭面部、軀干多發(fā)皮疹3年余”來我科就診?；颊哂?015年無明顯誘因出現(xiàn)頭面部、軀干部多發(fā)性粉刺樣皮損，就診當?shù)蒯t(yī)院對癥治療后無好轉(zhuǎn)，皮疹進行性加重。2016年6月漸出現(xiàn)雙足麻木、乏力、精細活動難以完成，不伴頭暈、惡心，無肢體活動障礙。就診于當?shù)蒯t(yī)院行肌電圖誘發(fā)電位檢查，提示周圍神經(jīng)損傷，予維生素B12對癥治療后癥狀略減輕，但皮損無好轉(zhuǎn)，患者未進一步診治。2017年3月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達39℃，伴咳嗽、咳痰、乏力，無咯血、胸痛、骨痛，無頭暈、頭痛，少尿、泡沫尿，頭面部、軀干部皮疹也較前加重，呈現(xiàn)大量多發(fā)性角化粉刺樣皮損，就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷為“右側肺炎，皮疹性質(zhì)待定”，給予“左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素”抗感染等對癥支持治療，癥狀緩解出院，但皮損仍未見明顯變化。期間上述癥狀反復出現(xiàn)未重視。2017年6月再次出現(xiàn)低熱，伴咳嗽、咳白色黏痰，乏力、四肢麻木較前明顯加重，頭面部、軀干部多發(fā)粉刺樣皮損范圍較前明顯擴大，遂來我院就診。自發(fā)病以來，患者精神食欲睡眠可，大小便正常，體重減輕20 kg。既往史：2012年因“腹股溝疝”行疝氣修補術，2013年頭顱CT示腦梗死，有輸血史，否認食物、藥物過敏史。家族中無類似病史。皮膚科檢查：頭面部密集多數(shù)針尖至小米粒大小油膩角化性丘疹、觸之有銼刀感。軀干部褐色、棕褐色斑片，其上有油膩痂屑，不易除去，散在粉刺樣皮損（圖1～4）。面部皮膚病理組織檢查：局灶性角化不全，局灶性表皮增生，細胞間水腫，顆粒層及棘層內(nèi)可見圓體、谷粒，真皮淺層血管周圍可見散在淋巴細胞、中性粒細胞浸潤（封三圖9、10）。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞4.03×109 g/L，紅細胞2.12×1012 g/L，血紅蛋白濃度68.0 g/L，血小板139.0×109 g/L；尿常規(guī)：潛血（3+），白細胞（±），尿蛋白（2+），鏡檢紅細胞56個/μL，白細胞18/μL，管型22個/μL；尿本周蛋白：輕鏈定量K（KAP）0.74 g/L，輕鏈定量L（LAM）71.60 g/L；血生化示：白蛋白22.50 g/L，球蛋白92.20 g/L，β2-微球蛋白5.94 mg/L；腎功能示：尿素氮3.50 mmol/L，肌酐57 μmol/L，尿微量白蛋白 46.33 μg/mL；血清M蛋白：IgG 112 g/L，IgA 0.07 g/L，IgM 0.11 g/L；C-反應蛋白86.20 mg/L；血沉 120 mm/h；骨髓象示增生活躍，粒系占30.5%，紅系占3%，漿細胞占55.5%；骨髓活檢示骨髓增生大致正常，漿細胞比例增高為55.5%，提示漿細胞腫瘤；免疫分型示原始細胞占0.8%，39.3%有核細胞的LAIP為CD38+CD138-CD56+CD19-CD117少部分+ckappa-clambda-CD45-，F(xiàn)ISH示分析200個間期細胞，被檢測靶基因P53、lp21、RB1、 D13S319的異常信號模式均大于正常閾值，IGH的異常信號模式陽性率在閾值范圍內(nèi)；染色體示46，XY；EB病毒DNA陽性（+）3.33×103 IU/L；影像學檢查：胸部正位片示右側第4后肋近迂回部溶骨性骨破壞伴周圍軟組織影，右下肺炎癥。胸部CT示右部胸壁軟組織密度影，惡性程度大，雙肺下葉炎癥改變，右肺中央鈣化灶形成，G試驗結果105.3 pg/L；全身骨掃描（99 mTcO4-MDP）示前后位像可見四肢長骨關節(jié)及手足部小關節(jié)對稱性顯像劑分布異常濃聚，右側第3后肋骨質(zhì)代謝異?；钴S，考慮骨惡變可能，多關節(jié)骨質(zhì)代謝異?；钴S；肌電圖示多發(fā)性周圍神經(jīng)重度不全損害。診斷：毛囊角化病，多發(fā)性骨髓瘤IgG-λ型ⅢA（DS分期）/ Ⅲ期（ISS分期）；髓外浸潤；周圍神經(jīng)病；肺部感染；EB病毒感染。治療：給予BD方案化療、抗感染等內(nèi)科對癥支持治療；皮膚科對癥給予口服維胺脂膠囊25 mg，3次/d，煙酰胺 100 mg，3次/d，丙酸氟替卡松，維A酸乳膏交替外用治療。預后：面部、軀干、四肢皮疹基本脫落，未見新發(fā)皮疹，化療、抗感染治療后，發(fā)熱、咳嗽、四肢麻木等不適癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。

2討論

毛囊角化?。―arier ?。┦且环N少見的常染色體顯性遺傳性皮膚病，盡管有遺傳特征，47%的患者沒有任何家族史，且家系中并非每代均有發(fā)病[1-4]。臨床表現(xiàn)以軀干上部角化性丘疹、指甲縱紋的皮膚黏膜損害為特征。本病由于肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶2b亞型（SERCA2b）功能缺陷引起細胞內(nèi)尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子信號異常所致，導致基底層上細胞粘合性喪失（棘層松解），并誘導細胞凋亡（角化不良）[5-7]。皮損特點為沿毛囊分布的棕褐色丘疹，表面覆有油膩性痂皮并伴有惡臭。約70%患者發(fā)病年齡在6～20歲，青春期是一個高發(fā)期（11～15歲）。皮損主要為紅色至褐色的角化性丘疹，有時上覆痂皮，分布傾向于軀干皮脂溢出部位、頭皮、面部和側頸部。根據(jù)文獻報道，臨床表型除典型的脂溢性毛囊角化病以外，還可見到一些少見類型的毛囊角化病包括過度增生型、水泡-大皰型、粉刺型、肢體末端型、直線型、出血型。而本病表型屬于粉刺型。毛囊角化病最常見的合并癥為感染，如細菌、真菌和病毒感染。有研究僅報道數(shù)例發(fā)生于毛囊角化病背景中的惡性腫瘤，包括基底細胞癌和鱗癌、乳房Paget病等[8，9]。而多發(fā)性骨髓瘤是一種比較常見的血液系統(tǒng)腫瘤，病因尚不明確[10]。RAS或FGFR3的活化突變與意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥向多發(fā)性骨髓瘤進展有關。這一進展過程中的某一分子事件可以通過加強腫瘤細胞生長、破骨細胞生成和血管新生等途徑介導溶骨性損害[11]。IL-6R可以激活多發(fā)性骨髓瘤細胞STAT3，但MAPK可以通過IL-6R非依賴途徑激活，RAS/MAPK信號傳導通路能誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖和凋亡[12]，MAPK的反義寡核苷酸可抑制IL-6誘導的細胞增殖[13]。而鈣離子信號頻率對RAS/MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑的級聯(lián)調(diào)控有顯著影響。Ras-GTP與增加的Ca2+振蕩周期存在負相關性；因而MAPK級聯(lián)反應活性與Ca2+振蕩周期之間存在負相關作用[14]。在細胞內(nèi)80%～90%的鈣儲存在鈣庫中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞主要的鈣庫[15]。本例患者61歲，發(fā)病年齡不屬于常見報道的青春期，并且目前尚未發(fā)現(xiàn)Darier病的家族史，目前該病合并多發(fā)性骨髓瘤，尚未見有報道。而Darier病是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子信號異常所致，該異常由于ATP2A2基因突變造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵（SERCA2b）功能異常，細胞質(zhì)中的鈣離子不能進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子減少，細胞質(zhì)鈣離子增多，增多的鈣離子可能影響MAPK級聯(lián)反應，作為信號通路的MAPK級聯(lián)反應也可能使IL-6誘導的多發(fā)性骨髓瘤細胞增生異常導致疾病的發(fā)生，進而提示兩病之間可能關聯(lián)緊密，具體關系尚需要更多病例進一步觀察研究。

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（收稿日期：2017-10-19）