厙映霞，王帥文，張宏霞，李云和，郭順林

蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，蘭州730000

阿爾茨海默病(Alzheimerˊs disease，AD)是一種大腦神經(jīng)元的退行性病變，主要由神經(jīng)元細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的老年斑和纏結(jié)的神經(jīng)原纖維所致，現(xiàn)階段，其病因及發(fā)病機(jī)制仍未明確。AD按其病程依次分為臨床前期(preclinical)、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆(dementia)三個(gè)階段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有AD患者2.4億[1]，預(yù)測(cè)2050年，AD患者可達(dá)9.6億，若給予干預(yù)，可以很大程度降低AD給全球帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]，因此早期明確診斷至關(guān)重要。目前臨床主要依靠臨床癥狀及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，缺乏客觀證據(jù)，因此，神經(jīng)影像學(xué)有望成為診斷標(biāo)志物。研究表明，AD在發(fā)生可視化結(jié)構(gòu)改變之前，相應(yīng)腦區(qū)的功能已經(jīng)出現(xiàn)了異常[4]，rs-fMRI通過測(cè)量血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)間接反映神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)，可以實(shí)現(xiàn)早期腦功能異常的探索。rs-fMRI操作簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、無需實(shí)驗(yàn)任務(wù)，患者易于配合，有多種分析方法[5]，較任務(wù)態(tài)更易于應(yīng)用于臨床AD風(fēng)險(xiǎn)人群[6]，因此，可廣泛應(yīng)用于臨床。

1 rs-fMRI的基本原理及方法

靜息態(tài)BOLD-fMRI最早由Ogawa等[7]提出，主要依據(jù)神經(jīng)元興奮后局部血流增幅大于耗氧，因此激活區(qū)較非激活區(qū)去氧血紅蛋白減少，由于去氧血紅蛋白為順磁性物質(zhì)，可降低氫質(zhì)子周圍磁場(chǎng)穩(wěn)定性，縮短T2*衰減時(shí)間，非激活區(qū)相對(duì)于激活區(qū)T2*WI呈低信號(hào)，作為一種新的功能性成像[8]，豐富了fMRI的方法。

rs-fMRI包括腦局部活動(dòng)、腦區(qū)間功能連接(funtional connectivity，F(xiàn)C)及腦網(wǎng)絡(luò)分析三部分，其中局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)用于腦局部活動(dòng)的研究。

2 基于rs-fMRI的AD研究

2.1 腦局部活動(dòng)

2.1.1 局部一致性

2004年Zang等[9]提出了ReHo的計(jì)算方法，首先選定某一體素，計(jì)算該體素與相鄰體素之間時(shí)間序列Kendall和諧系數(shù)(Kendall coefficient of concordance，KCC)，用來衡量一系列體素的BOLD信號(hào)，反映腦區(qū)內(nèi)在特征，從而獲得全腦各領(lǐng)域的一致性。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)MCI及AD默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)ReHo值均異常，且與臨床記憶及其他認(rèn)知能力呈正相關(guān)，只有MCI左側(cè)頂下小葉ReHo值高于正常被試，可解釋為一種代償機(jī)制。重要地，ReHo對(duì)正常組、MCI及AD診斷特異度和靈敏度均超過80%，對(duì)三者鑒別準(zhǔn)確率達(dá)71.4%。Luo等[11]將遺忘型MCI (amnestic MCI，aMCI)分為單域aMCI (single-domain aMCI，SD-aMCI)和多域aMCI (multi-domain aMCI，MD-aMCI)，發(fā)現(xiàn)SD-aMCI較對(duì)照舌回及顳上回ReHo值增高，顳內(nèi)側(cè)回減低，MD-aMCI較SD-aMCI楔前葉、舌回、中央后回及顳上回ReHo值減低，與AD后扣帶回/楔前葉的ReHo明顯降低[12]相似，提供了MD-aMCI較SD-aMCI更易轉(zhuǎn)化為AD癡呆的證據(jù)。相關(guān)分析左側(cè)舌回的ReHo值與蹤跡描繪測(cè)驗(yàn)(Trail-Making Test，TMT-A/B)明顯相關(guān)，顳上回的ReHo值與簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(minimum mental state examination，MMSE)負(fù)相關(guān)，舌回與視覺及文字識(shí)別相關(guān)，顳上回與聽覺及語言相關(guān)，可解釋為一種與臨床指標(biāo)一致的認(rèn)知、識(shí)別代償機(jī)制。彭琪等[13]研究aMCI和非遺忘型MCI (non-amnestic MCI，naMCI)發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照，aMCI及naMCI組均出現(xiàn)右側(cè)額葉ReHo值下降， 顳葉及內(nèi)側(cè)顳葉皮層ReHo值增高，而相對(duì)于naMCI組，aMCI組左側(cè)前額葉、左側(cè)顳中回ReHo值增高，右側(cè)小腦ReHo值減低，提示aMCI與naMCI患者自發(fā)腦功能活動(dòng)存在差異。鑒于此，他們認(rèn)為腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)的改變模式也許提供MCI/AD診斷、轉(zhuǎn)歸、代償及不同亞型鑒別的影像學(xué)證據(jù)。另外，Peraza等[14]對(duì)路易小體(Lewy bodies)和AD癡呆研究發(fā)現(xiàn)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的ReHo值分別異常，說明ReHo分析還可用于對(duì)疾病病因?qū)W的探究。

2.1.2 低頻振幅

ALFF是研究腦部功能活動(dòng)BOLD信號(hào)相對(duì)基線波動(dòng)的幅度，從能量方面反映靜息狀態(tài)下大腦各區(qū)域自發(fā)活動(dòng)水平的高低[15]。2007年由Zang等[16]提出，首先提取出每個(gè)體素的時(shí)間序列，濾波得到低頻段(0.01～0.08 Hz) BOLD信號(hào)，之后經(jīng)傅里葉變換(fourier transform，F(xiàn)FT)獲得頻率域，進(jìn)而得到對(duì)應(yīng)的能量譜，再取平方根得到ALFF。Weiler等[17]對(duì)正常、aMCI及輕度AD研究發(fā)現(xiàn)，aMCI較正常顳區(qū)ALFF減低，AD較正常后扣帶回ALFF減低，aMCI較AD后扣帶回增高，提示早期AD的一種代償機(jī)制。Zhao等[18]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)aMCI較正常左側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)頂下小葉及右側(cè)中央后回ALFF減低，頂下小葉是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)后部延續(xù)的腦區(qū)之一，其減低的活動(dòng)性表明aMCI者記憶功能損害，AD情景記憶明顯受損，暗示aMCI是AD癡呆的臨床前期。而左側(cè)額中、上回ALFF增加，暗示aMCI額葉有效代償，更好理解aMCI認(rèn)知的代償機(jī)制。綜上表明，ALFF可以提供早期AD腦區(qū)活動(dòng)能量異常及代償機(jī)制的證據(jù)。Ren等[19]發(fā)現(xiàn)MCI右側(cè)殼核ALFF值較正常兩年后明顯減低，并且隨著時(shí)間及AD嚴(yán)重程度與記憶減退明顯相關(guān)，說明ALFF值也許會(huì)成為AD相關(guān)神經(jīng)退變的早期指標(biāo)，并對(duì)疾病嚴(yán)重程度及腦區(qū)定位有一定意義。

2.2 腦區(qū)間功能連接

FC為空間上遠(yuǎn)隔神經(jīng)元之間活動(dòng)時(shí)間上的相關(guān)性，腦區(qū)間功能關(guān)系以時(shí)間序列之間的一致性表示[20]，采用皮爾森偏相關(guān)系數(shù)(r)度量腦區(qū)之間相關(guān)程度，其值介于1～-1之間，絕對(duì)值越大，表示相關(guān)性越強(qiáng)。研究中常用Fisher’s公式將r轉(zhuǎn)換為t值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，便于正態(tài)分布統(tǒng)計(jì)分析。FC的方法主要包括種子點(diǎn)或感興趣區(qū)(region of interest，ROI)相關(guān)分析法、獨(dú)立成分分析法(independent component analysis，ICA)及基于體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)等。

Liu等[21]采用ROI方法，研究15例抑郁癥AD與17例非抑郁癥AD患者前扣帶回亞區(qū)域靜息態(tài)FC(resting state FC，rs-FC)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥AD較非抑郁癥前扣帶回背部與右側(cè)枕葉及舌回之間FC減低，減低的FC也許可以為AD抑郁癥神經(jīng)病理生理學(xué)提供重要依據(jù)。Wang等[22]采用相同方法研究遲發(fā)型AD家族史、非APOEε4等位基因攜帶陽性者，發(fā)現(xiàn)DMN特異腦區(qū)(后扣帶-顳中回)功能連接減低，提示后扣帶回-顳中回FC減低也許成為AD未知遺傳因素的一個(gè)早期影像學(xué)標(biāo)志。Li等[23]研究AD及MCI發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為AD的MCI，左側(cè)角回與枕中回、雙側(cè)頂下小葉、前額葉背外側(cè)、顳橫回以及雙側(cè)枕中回之間功能連接明顯減低；姚洪祥等[24]對(duì)aMCI患者縱向研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核與額-顳-枕中回、前扣帶回、左側(cè)楔葉-后扣帶回-楔前葉結(jié)合部之間功能連接1年之后明顯減低，上述研究提示FC異常的模式可能是評(píng)價(jià)MCI向AD轉(zhuǎn)化的潛在生物學(xué)標(biāo)志。覃媛媛等[25]以后扣帶回為感興趣區(qū)對(duì)AD進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)后扣帶回與左側(cè)楔前葉-扣帶回、左側(cè)額上-中回、中內(nèi)側(cè)回、右側(cè)楔前葉-扣帶回、右側(cè)顳下-中回、右側(cè)角回的功能連接明顯減弱，暗示后扣帶回功能連接的變化可作為AD早期診斷的敏感指標(biāo)。一項(xiàng)rs-fMRI多中心研究結(jié)果顯示，AD及MCI楔前葉、頂下小葉、雙側(cè)顳葉及額內(nèi)側(cè)回功能連接減低[26]，再次提供AD患者M(jìn)DN相關(guān)腦區(qū)損害的證據(jù)。另外，Wang等[27]對(duì)針灸治療AD研究，發(fā)現(xiàn)海馬相關(guān)腦區(qū)減低的功能連接針灸治療后增加，提示FC也許可以作為臨床療效評(píng)估的依據(jù)。

Tao等[28]采用ICA方法將aMCI分為輕、中和重度研究發(fā)現(xiàn)，輕度較中、重度DMN (左側(cè)楔前葉和頂上小葉)功能連接增加，相關(guān)分析FC與認(rèn)知有關(guān)，提示左側(cè)楔前葉及頂上小葉在aMCI病情進(jìn)展中相當(dāng)重要，提示FC也許是AD發(fā)現(xiàn)早期功能紊亂、疾病進(jìn)展的有力工具。

VMHC方法[29]用來評(píng)估兩半球等位體素之間的靜息態(tài)功能連接，該連接的強(qiáng)度可以直接反映半球之間的協(xié)同性，代表靜息狀態(tài)下兩體素時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)。Wang等[30]發(fā)現(xiàn)AD及MCI較正常前部腦區(qū)(前額葉皮層及其亞區(qū)) VMHC減低，而后部皮層增加，感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)MCI大于AD及正常，枕回AD小于MCI及正常，并且VMHC減低腦區(qū)與胼胝體膝部彌散張量成像形態(tài)學(xué)分析呈明顯正相關(guān)，表明AD或MCI兩半球之間功能連接有特定的改變模式，并且與中線白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性明顯相關(guān)，可以將VMHC作為AD兩半球間功能連接退變的標(biāo)志物。

2.3 全腦網(wǎng)絡(luò)與基于圖論的拓?fù)鋵W(xué)分析

大腦是一個(gè)復(fù)雜的整體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可劃分為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)(fronto-parietal network，F(xiàn)PN)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(executive network，EN)、突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)等，AD典型表現(xiàn)出DMN破壞，因此DMN成為最新研究熱點(diǎn)之一。2001年，Raichle等[31]首次定義了DMN，在任務(wù)態(tài)下表現(xiàn)為持續(xù)負(fù)激活區(qū)，而在靜息態(tài)時(shí)神經(jīng)活動(dòng)高度活躍，主要包括后扣帶回/楔前葉、海馬、前扣帶回腹側(cè)、內(nèi)側(cè)前額葉、角回、外側(cè)顳葉等[32]。隨著rs-fMRI對(duì)AD的研究，全腦功能連接研究腦網(wǎng)絡(luò)之間關(guān)系以及基于圖論腦網(wǎng)絡(luò)分析已經(jīng)受到廣泛關(guān)注[33]。

Klaassens等[34]研究正常成年、老年人與AD發(fā)現(xiàn)，正常老年人較年輕者廣泛功能連接減低，可以解釋為衰老過程中正常認(rèn)知等功能的退變；而AD較正常老年僅DMN-楔前葉功能連接明顯減低，暗示DMN-楔前葉失連接也許作為AD病理改變標(biāo)志物。Zheng等[35]應(yīng)用ROI方法研究AD小腦亞區(qū)，發(fā)現(xiàn)參與默認(rèn)、視覺及輔助運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)認(rèn)知亞區(qū)功能連接異常，可預(yù)測(cè)小腦功能完整性受損，該發(fā)現(xiàn)為失連接綜合征提供新的證據(jù)，可能成為未來早期診斷AD的標(biāo)志物。Griffanti等[36]研究多奈哌齊治療后認(rèn)知改變與AD相關(guān)網(wǎng)絡(luò)功能連接變化是否有相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)眶額網(wǎng)絡(luò)功能連接增加，提示特定網(wǎng)絡(luò)FC的變化也許可以用來評(píng)估AD的療效。周鵬等[37]研究AD、MCI及正常老年人發(fā)現(xiàn)，AD中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive network，CEN)的右背側(cè)楔前葉與右側(cè)前額葉皮層、DMN的雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層與雙側(cè)角回及雙側(cè)后扣帶回和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network，DAN)的雙側(cè)頂上小葉腦區(qū)功能連接均有顯著下降，而MCI僅僅CEN的右側(cè)后頂葉皮層腦區(qū)功能連接有所下降，該結(jié)果不僅印證了AD患者腦網(wǎng)絡(luò)功能連接變異特征與其認(rèn)知障礙病情變化相符，而且有望為探索MCI轉(zhuǎn)化至AD的病理機(jī)制和基于腦網(wǎng)絡(luò)功能連接分析進(jìn)行AD早診提供參考。

基于圖論分析將大腦看作由一系列節(jié)點(diǎn)彼此之間通過代表兩節(jié)點(diǎn)功能連接強(qiáng)度的邊形成的網(wǎng)絡(luò)，常用的量化參數(shù)包括特征路徑長(zhǎng)度、聚類系數(shù)、特征向量中心度和介數(shù)等。特征路徑長(zhǎng)度指任意兩節(jié)點(diǎn)之間最短路徑長(zhǎng)度平均值，反映腦網(wǎng)絡(luò)的整體效率；聚類系數(shù)是相鄰節(jié)點(diǎn)之間實(shí)際存在與可能存在邊數(shù)的比值，反映局部效率；介數(shù)為通過某一節(jié)點(diǎn)最短路徑的數(shù)目，代表該節(jié)點(diǎn)在某一網(wǎng)絡(luò)有效交流及整合能力；特征向量中心度代表節(jié)點(diǎn)之間緊密關(guān)聯(lián)性。

Golbabaei等[38]研究發(fā)現(xiàn)AD全腦聚集系數(shù)、全腦效率明顯減低，特征路徑長(zhǎng)度增加，表明信息處理效率減低而環(huán)路增加，提供了AD腦網(wǎng)絡(luò)失連接的證據(jù)。Parker等[39]因果分析提示額葉同步性增加，頂枕區(qū)同步性減低，反映了額葉與尾狀核之間功能連接廣泛性減低。Golbabaei等發(fā)現(xiàn)緣上回的介數(shù)及特征向量中心度增加，左側(cè)緣上回的向量中心度與癡呆評(píng)分(clinical dementia rating ，CDR)明顯負(fù)相關(guān)，右側(cè)嗅回的局部效率與MMSE及CDR負(fù)相關(guān)，嗅皮質(zhì)、緣上回參與語言感知、問題處理過程并影響記憶，可解釋為代償機(jī)制。雙側(cè)海馬、杏仁核及頂上回的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度、聚類系數(shù)及節(jié)點(diǎn)路徑長(zhǎng)度明顯變化，暗示該區(qū)域內(nèi)失連接存在，與一項(xiàng)AD模型小鼠研究[40]海馬代謝發(fā)現(xiàn)海馬N-乙酰天冬氨酸(NAA) 、谷氨酸(Cho)、葡萄糖(Glu)的濃度較對(duì)照組明顯降低，肌醇有升高的趨勢(shì)相吻合，可以解釋為神經(jīng)元及突觸功能減低，周圍膠質(zhì)增生，從代謝角度反映失連接存在的機(jī)制。建立簡(jiǎn)明精神神經(jīng)量表(neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q)與左側(cè)頂上回的特征路徑長(zhǎng)度正相關(guān)，與左側(cè)頂上回、左側(cè)島葉聚類系數(shù)、節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度負(fù)相關(guān)，MMSE與左側(cè)島葉節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度正相關(guān)，左側(cè)頂上回參與記憶工作處理，島葉輸出子區(qū)涉及記憶重要區(qū)豆?fàn)詈?，均可以解釋AD工作記憶能力減退。Seong等[41]進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)MCI及AD較正常左側(cè)海馬特征向量中心度明顯不同，AD較正常及MCI左側(cè)殼核明顯不同，AD較正常丘腦與其他腦區(qū)之間功能連接明顯減低，暗示AD受累腦區(qū)更廣泛。另外，圖論分析可對(duì)AD、MCI與正常進(jìn)行辨別，Khazaee等[42]利用邊、節(jié)點(diǎn)等多種測(cè)量方法，當(dāng)閾值為0.19時(shí)，診斷AD準(zhǔn)確度可達(dá)100%；后來又納入MCI組，采用機(jī)械學(xué)習(xí)算法，診斷AD、MCI及正常準(zhǔn)確度達(dá)93.3%，特異度達(dá)100%[43]。上述結(jié)果表明基于圖論分析腦網(wǎng)絡(luò)可以提供AD臨床診斷的客觀工具。

3 小結(jié)

近年來，靜息態(tài)BOLD-fMRI研究在臨床研究中已經(jīng)廣泛開展。目前較統(tǒng)一的結(jié)果顯示AD患者異常腦功能主要位于DMN相關(guān)腦區(qū)，另外，小腦相關(guān)認(rèn)知亞區(qū)域也有異常。未來研究中，更需要大樣本、縱向研究進(jìn)一步證實(shí)目前的各種結(jié)論。同時(shí)，結(jié)合DTI、IVIM及MRS等結(jié)構(gòu)、代謝功能成像方法，期待早日明確AD病理生理機(jī)制，并為AD治療提供有意義的依據(jù)。

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