戎佩佩

0 引言

超說明書用藥現(xiàn)象在抗腫瘤藥物治療領(lǐng)域較為普遍，其主要原因包括：患者治療意愿強(qiáng)烈，治療期望值高；腫瘤治療進(jìn)展迅速，證據(jù)層出不窮；腫瘤患者中罕見病理類型及多線治療后進(jìn)展的患者多見，對于該類患者而言，已獲批適應(yīng)證藥物的選擇面有限。由于抗腫瘤藥物多為高危藥品，其嚴(yán)重不良反應(yīng)較一般治療藥物更為常見，因此，在等級醫(yī)院評審的條款中特別強(qiáng)調(diào)了抗腫瘤藥物的規(guī)范使用。其中，規(guī)定對超常規(guī)、超劑量、新途徑用藥方案，由臨床醫(yī)師和臨床藥師通過病例討論來確定。本文就我院抗腫瘤藥物超說明書用藥，尤其是超常規(guī)用藥的管理實踐過程分析如下。

1 建立符合我院的抗腫瘤藥物管理規(guī)定

我國原衛(wèi)生部為了加強(qiáng)抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用管理，曾于2011年發(fā)布了《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，其中第一章對抗腫瘤藥物的臨床使用提出了基本原則。此后，為加強(qiáng)超說明書用藥的管理，廣東省藥學(xué)會于2014年發(fā)布了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》[1]，并于2016年發(fā)布了《超藥品說明書用藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價專家共識》[2]；中國藥理學(xué)會于2015年發(fā)布了《超藥品說明書用藥專家共識》[3-4]。我院首先由臨床藥師對全院近2年來抗腫瘤藥物情況通過處方點評的形式進(jìn)行摸底，初步掌握全院抗腫瘤藥物的使用分布情況和處方習(xí)慣，然后將摸底結(jié)果上報給醫(yī)療部。隨后，由醫(yī)療部組織全院藥事管理人員和臨床專家，在《指導(dǎo)原則》和《專家共識》的基礎(chǔ)上，結(jié)合本院實際情況進(jìn)一步細(xì)化管理規(guī)定。然后，醫(yī)療部組織相應(yīng)臨床科室的醫(yī)師及全體藥師，進(jìn)行抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用知識和超說明書用藥管理規(guī)定的理論培訓(xùn)，并于培訓(xùn)結(jié)束后進(jìn)行理論考試，對考試通過者分別授予抗腫瘤藥物處方權(quán)和抗腫瘤藥物調(diào)劑權(quán)證書。最后，醫(yī)療部依據(jù)臨床藥師對抗腫瘤藥物點評的情況，對醫(yī)師的抗腫瘤藥物處方權(quán)進(jìn)行動態(tài)管理。

我院制定的抗腫瘤藥物管理規(guī)定在《指導(dǎo)原則》和《專家共識》的基礎(chǔ)上增加了如下內(nèi)容：①抗腫瘤藥物治療應(yīng)規(guī)范合理，一般情況下要嚴(yán)格按照《藥品說明書》和教材用藥(法院認(rèn)可)，允許超說明書用藥的依據(jù)為新版的臨床指南(包括美國與歐洲的指南)與專家共識，個案報道不能成為超藥品說明書使用的理由。在按照指南與專家共識超說明書使用時，應(yīng)在病程記錄中記載依據(jù)何種指南與專家共識，報臨床藥師備案，避免治療過度或治療不足。藥物療效相近時，切忌重復(fù)用藥。②對于超越《藥品說明書》或腫瘤診療的指南與專家共識的超常規(guī)、超劑量、新途徑的用藥方案，應(yīng)由3名或3名以上有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的正高職稱專家討論決定，討論時應(yīng)充分考慮用藥的風(fēng)險及風(fēng)險處置預(yù)案，并將討論內(nèi)容記載在《超說明書及用藥指南使用抗腫瘤藥物專家審批意見表》中，3 名正高職稱的專家簽字后方可執(zhí)行，并報臨床藥師備案。

2 每月對抗腫瘤藥物進(jìn)行專項點評，加強(qiáng)用藥干預(yù)

我院為大型綜合性教學(xué)醫(yī)院，全院共6 000張病床，其中腫瘤內(nèi)科的病床數(shù)近1 000張，另有血液科、兒科、婦科、乳腺甲狀腺外科、胃腸外科、肝膽外科、泌尿外科、神經(jīng)外科等多個臨床科室使用抗腫瘤藥物，每月接受化療的病例數(shù)約2 000例。臨床藥師每月使用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)(Prescription Automatic Screening System，PASS)，抽取全院500份使用抗腫瘤藥物的病歷進(jìn)行點評，并將未報臨床藥師備案的超說明書用藥分為以下4類(表1)：①超說明書用藥無備案：常規(guī)用藥(符合原研國說明書用藥)；②超說明書用藥無備案：常規(guī)用藥(符合權(quán)威指南)；③超說明書用藥無備案：超常規(guī)用藥(試驗性用藥，非注冊臨床研究)；④超說明書用藥無備案：超常規(guī)用藥(缺乏依據(jù)用藥)。凡獲得臨床研究批件的注冊臨床研究屬于已備案超說明書用藥，不納入點評范圍。其中，權(quán)威指南包括：《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床指南》、《歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)臨床指南》、《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)診療指南》等。另有部分專家共識，如《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》、《腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識》、《膀胱內(nèi)灌注治療操作規(guī)范》等，盡管證據(jù)等級不高，仍可視患者具體情況判定為常規(guī)用藥。臨床藥師將上述點評結(jié)果上報給醫(yī)療部，由醫(yī)療部督促相關(guān)科室和個人在規(guī)定時間內(nèi)，按照規(guī)定要求補(bǔ)充提交備案材料，逾期未提交者及備案材料未經(jīng)藥事管理及藥物治療學(xué)委員會和倫理委員會審批通過的，將對主管醫(yī)師進(jìn)行處罰。處罰方式為視情節(jié)嚴(yán)重程度扣除處方權(quán)積分，一年內(nèi)扣除12分者，停止抗腫瘤藥物處方權(quán)。

超說明書用藥與不合理用藥不同，甚至超常規(guī)用藥也不一定是不合理用藥。隨著腫瘤藥物治療領(lǐng)域的發(fā)展，許多腫瘤患者的生存期和生活質(zhì)量得到了大幅度改善，經(jīng)過一線、二線、甚至三線化療進(jìn)展后體能狀況良好、能夠繼續(xù)耐受抗腫瘤治療且意愿強(qiáng)烈的患者在腫瘤患者中所占的比例越來越高。此外，多數(shù)患者屬于少見病理類型，其與經(jīng)多線化療后進(jìn)展的患者相同，無論是針對上述2類患者進(jìn)行的大規(guī)模多中心對照臨床研究，還是由制藥商主導(dǎo)的以增加適應(yīng)證為目的的注冊藥物臨床研究都不能滿足臨床需求。因此，針對該類患者進(jìn)行的藥物治療往往依據(jù)不足甚至沒有依據(jù)可循，其中許多患者只能從超說明書用藥，甚至是超常規(guī)用藥中獲益。因此，我們認(rèn)為，盡管此類患者目前的用藥方案沒有可以參考的指南，也未必能幸運地收治到臨床研究病房，入組相應(yīng)的臨床研究，但只要接診醫(yī)師是基于現(xiàn)有的最佳證據(jù)，并且權(quán)衡了患者的用藥風(fēng)險獲益，在取得了患者知情同意的條件下，可以將該方案交由其他臨床專家和臨床藥師共同討論，討論通過后為該患者實施該方案。臨床藥師在點評過程中，首先要全面認(rèn)識和掌握所有癌種的現(xiàn)有臨床證據(jù)，還要密切關(guān)注腫瘤治療的前沿進(jìn)展，善于使用證據(jù)分級工具評價文獻(xiàn)質(zhì)量，同時深入臨床，及時將點評過程中發(fā)現(xiàn)的問題與醫(yī)師溝通。

3 干預(yù)過程分析

臨床藥師在前期摸底點評中發(fā)現(xiàn)，我院抗腫瘤藥物超說明書用藥的現(xiàn)象存在一定規(guī)律，為了提高管理效率，盡可能在短時間內(nèi)提高醫(yī)師對超說明書用藥問題的重視程度，可在前期對超說明書使用多、風(fēng)險大、金額高的品種進(jìn)行重點監(jiān)控，將其作為突破口，然后以點帶面，全面鋪開。并在這個過程中，建立藥師與醫(yī)師的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，將不合理用藥由事后干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)槭虑案深A(yù)。前期研究發(fā)現(xiàn)，缺乏依據(jù)超說明書用藥排名前5的藥物包括：血管內(nèi)皮抑素(恩度?)、洛鉑、紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素?)、尼妥珠單抗(泰欣生?)、阿帕替尼(艾坦?)。其共同特征：①僅在中國上市，未進(jìn)行適應(yīng)證以外用法的國際多中心臨床研究，且國內(nèi)研究質(zhì)量不高。部分藥品在國外進(jìn)行的研究不乏陰性結(jié)果。②該藥物作用靶點分布廣泛，在多個科室均存在超說明書適應(yīng)證或給藥途徑現(xiàn)象。③該藥物與同類藥品中權(quán)威指南里推薦的一線用藥相比價格昂貴。臨床藥師將上述藥品作為重點點評對象，首批點評名單交給醫(yī)療部公示后，立即引起了臨床醫(yī)師的重視，迅速進(jìn)行整改，再次需要超說明書用藥時，要求臨床藥師前來會診。臨床藥師前往會診科室了解患者情況后，首先判斷該例用法屬于超說明書用藥中的哪種類型，如果屬于常規(guī)用藥，即在病程記錄中寫明證據(jù)出處和用藥原因，并將備案材料交給藥事管理及藥物治療學(xué)委員會審批；如果屬于超說明書用藥中的超常規(guī)用藥，藥師首先提出個人觀點，然后要求醫(yī)師先填寫《超說明書及用藥指南使用抗腫瘤藥物專家審批意見表》，再交給臨床藥師備案。經(jīng)過兩輪點評-公示-整改-總結(jié)循環(huán)，自第三輪點評開始，未再發(fā)現(xiàn)試驗性用藥；缺乏依據(jù)的超常規(guī)用藥情況全部于事前備案。此后，臨床藥師將點評面擴(kuò)大至其他超說明書用藥無備案情況，進(jìn)行下一輪點評-公示-整改-總結(jié)循環(huán)。

表1 未備案超說明書用藥類型

注：凡獲得臨床研究批件的注冊臨床研究屬于已備案超說明書用藥，不納入點評范圍

4 小結(jié)

我院《抗腫瘤藥物管理規(guī)定》和《超說明書用藥管理規(guī)定》實施1年多以來，全院抗腫瘤藥物超說明書用藥現(xiàn)象得到了顯著規(guī)范。每個月的點評-公示-整改-總結(jié)過程相當(dāng)于一次PDCA循環(huán)[5]，每一次循環(huán)在不斷強(qiáng)化醫(yī)師合理用藥意識的同時，也促進(jìn)和推動了臨床藥師工作的開展，最終使得整體用藥水平得到提高。

[1] 廣東省藥學(xué)會.醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2017,34(3):436-438.

[2] 廣東省藥學(xué)會.超藥品說明書用藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價專家共識[J].今日藥學(xué),2016,26(10):681-683.

[3] 中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風(fēng)險管理學(xué)組.超說明書用藥專家共識[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2015,17(2):101-103.

[4] 金英姬,周瑞芳,張亞明.對“超說明書用藥專家共識”的一點看法[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2017,19(3):239-240.

[5] 司繼剛.利用PDCA循環(huán)工具促進(jìn)臨床合理用藥工作探討[J].實用藥物與臨床,2015,18(5):632-634.