蔡 漢，劉艷紅，殷婷婕，周建平，霍美蓉

(中國藥科大學天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，南京 210009)

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉移是一個極其復雜的過程。早在1889年，科學家就針對腫瘤提出了“種子與土壤”假說[1]，即腫瘤與腫瘤微環(huán)境是一個不可分割的整體，腫瘤細胞作為種子，其增殖、侵襲、黏附、血管生成以及抗放化療都依賴于腫瘤微環(huán)境這個土壤環(huán)境。此前，人們對于腫瘤的治療一般將思路局限于腫瘤細胞本身，利用抗腫瘤藥物和靶向制劑對腫瘤細胞進行殺傷。然而，近年來越來越多的科學家開始將治療策略逐步關注到腫瘤微環(huán)境上，旨在調控腫瘤細胞的土壤環(huán)境，同時輔以腫瘤細胞靶向治療，形成腫瘤深入治療的新策略[2]。

腫瘤相關成纖維細胞(tumor-associated fibroblasts,TAFs)是腫瘤微環(huán)境眾多細胞中的主成分，系由正常成纖維細胞受到腫瘤細胞分泌的轉化生長因子β[3-4](transforming growth factor，TGF-β)、血小板衍生因子(PDGF)[5-6]等生長因子的招募和激活作用分化而成[7]。與靜息狀態(tài)的正常成纖維細胞相比，TAFs在形態(tài)結構和功能蛋白表達等方面均發(fā)生了顯著的變化。在形態(tài)學上，TAFs呈現(xiàn)梭形、體積較大，胞質中存在多種收縮細絲和張力纖維絲，粗面內質網(wǎng)豐富[3]；在功能蛋白表達方面，TAFs表面高表達α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和波形蛋白(vimentin)[4]。其形態(tài)學特征和蛋白表達方面的差異性成為TAFs鑒別的重要依據(jù)。

作為腫瘤微環(huán)境的主要基質細胞，TAFs主要分布于腫瘤侵襲的前沿或腫瘤血管內皮細胞的周圍(圖1)，與腫瘤細胞和內皮細胞保持相互作用，進而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移中起著重要的調控作用。近年來，已有大量研究報道對TAFs與腫瘤之間的作用關系進行了闡明，為以TAFs作為腫瘤治療的新靶點提供理論基礎[8-9]。其作用機制主要包括：(1)細胞-細胞直接接觸途徑TAFs可與其臨近的腫瘤細胞直接接觸，促使腫瘤自原發(fā)部位向遠端進行轉移。有研究表明[10]將TAFs與乳腺癌細胞共同培養(yǎng)時，兩者通過直接接觸激活RANKL/OPG信號，使乳腺癌的轉移明顯加快。(2)旁分泌途徑TAFs可以分泌多重可溶性的細胞因子，主要包括趨化因子配體12(CXCL12)[11-12]，轉化生長因子β(TGF-β)[13-14]和肝細胞生長因子(HGF)[15-16]，進而促進腫瘤細胞的增殖和轉移。(3)免疫調控途徑TAFs通過抑制免疫細胞的募集及分泌免疫抑制相關因子從而促進腫瘤逃避的免疫應答[17]。(4)胞外基質(ECM)重塑途徑TAFs通過分泌各種基質酶，如基質金屬蛋白酶(MMP)或成纖維細胞活化蛋白(FAP)等，主要參與ECM的重建和產(chǎn)生致密的胞外基質[18]。

基于以上機制的研究基礎，研究者從腫瘤微環(huán)境的調控角度出發(fā)，構建靶向TAFs的藥物制劑，旨在破壞TAFs的活性或擾亂其功能，打破腫瘤細胞賴以生存的微環(huán)境平衡，弱化TAFs與腫瘤細胞之間構建的聯(lián)系，削弱TAFs對腫瘤細胞的促生長和遷移作用。此外，可有效降低TAFs生成的致密的胞外基質密度，可能加強藥物制劑對腫瘤組織的深層遞送，更高效地達到遏制腫瘤發(fā)生發(fā)展的目的。本文將對靶向TAFs的腫瘤治療策略作一綜述，并對該領域的發(fā)展前景進行展望。

Figure1 Distribution characteristics of tumor-associated fibroblasts(TAFs)in the tumor microenvironment

1 酶激活式前體藥物治療策略

酶激活式前藥系統(tǒng)由前藥和相應的靶向酶組成，其主要策略是將細胞毒性藥物與酶特異性底物偶聯(lián)，屏蔽其活性基團，從而形成暫時無活性的前體藥物。前體藥物進入體內后，以非活化形式輸送至靶部位，繼而利用靶部位的選擇性激活機制使活性藥物得以釋放。鑒于FAPα特異性高表達于90%的TAFs表面，又兼具二肽酶和膠原酶的活性，能特異性裂解N-末端被封閉且第2位氨基酸由脯氨酸和其他氨基酸或小分子形成的肽鍵(Pro-X)，而體內正常組織中所廣泛存在的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)則無此活性[19-20]。因此，F(xiàn)APα可作為靶向酶,設計能夠被其特異性激活的前體藥物，該前體藥物能夠被TAFs靶向性激活從而釋放出治療藥物并對TAFs進行殺傷。

Huang等[21]將FAPα特異性裂解的二肽(Z-Gly-Pro)與細胞毒性藥物阿霉素(DOX)偶聯(lián)構成FAPα特異性激活的前體藥物，使之能有效靶向到TAFs并被FAPα特異性激活，Z-Gly-Pro斷裂進而釋放DOX殺傷TAFs。實驗結果證實該前藥在體外高質量濃度(5 μg/mL)FAPα的作用下，24 h便能有效釋放85.36%的DOX。為進一步考察該前藥在腫瘤組織中的激活情況，將其與高表達FAPα的小鼠乳腺癌(4T1)腫瘤組織勻漿孵育，4 h即釋放50%的DOX，12 h時DOX已釋放完全；然而在血漿、心、肝等組織勻漿中，檢測不到游離DOX的存在，表明該前體藥物在高表達FAPα腫瘤中釋放，而在正常組織中可穩(wěn)定存在，幾乎不被激活。

除了以Z-Gly-Pro為骨架制備FAPα激活式前藥外，還有多種FAPα特異性裂解的多肽可以作為酶激活式前體藥物的骨架。Brennen等[22]以3種FAPα特異性裂解肽(μASGPAGPA、μDSGETGP、μERGETGP)為基本骨架，將其與細胞毒性藥物毒胡蘿卜素(TG)偶聯(lián)成功構建成了3種酶激活式前體藥物(μASGPAGPA-A12ADT、μDSGETGP-A12ADT、μERGETGP-S12ADT)。乳腺癌(MCF-7)細胞毒實驗結果表明，這3種前體藥物體外抗腫瘤效果顯著，其IC50分別為3.42、3.18和3.13 nmol/L。通過免疫熒光標記法定量分析給藥后裸鼠乳腺癌移植瘤的TAFs數(shù)量，數(shù)據(jù)結果表明，3種酶激活式前體藥物均能降低腫瘤組織70%以上的TAFs。由于TAFs數(shù)量的減少，腫瘤細胞的增殖受到影響，3種酶激活式前體藥物在體內具有顯著的抗腫瘤活性。同理，Lebeau等[23]將一個由26個氨基酸組成的蜂毒肽與FAPα特異性裂解肽偶聯(lián)合成了一類前體蛋白毒素。該前體蛋白毒素可被FAPα選擇性激活，釋放蜂毒前導肽殺傷TAFs。裸鼠體內藥效學實驗表明，相較于不含F(xiàn)APα特異性裂解肽的制劑，瘤內注射FAPα激活式前體蛋白毒素能顯著抑制人乳腺癌和前列腺癌移植瘤的生長。

為進一步提高FAPα酶激活式前藥的抗腫瘤效率，最新一篇研究報道稱[24]以FAPα裂解肽(Thr-Ser-Gly-Pro)為連接臂，將光敏分子鋅酞菁(ZnPc)與抗腫瘤藥物DOX共同偶聯(lián)至連接臂上得到一種FAPα激活式前藥，以期發(fā)揮光動力學療法與化療的協(xié)同抗腫瘤作用。該前藥在生理環(huán)境下，鋅酞菁的光敏活性和DOX的細胞毒性均受到抑制，表現(xiàn)出較低的抗腫瘤活性。而通過外界合適的光線照射和FAPα的激活作用，連接臂斷裂進而觸發(fā)光敏劑鋅酞菁和DOX的同時釋放，鋅酞菁產(chǎn)生的活性氧簇(ROS)和DOX的細胞毒性作用均能顯著誘導TAFs發(fā)生凋亡，兩者聯(lián)合使用能有效殺傷TAFs，去除腫瘤細胞賴以生存的“土壤條件”進而抑制腫瘤細胞的增殖，其抗腫瘤效果優(yōu)于酶激活式單一化療前體藥物的治療。

綜上所述，利用TAFs自身特異性高表達的FAPα來激活前體藥物，導致連接臂斷裂，藥物快速釋放，使藥物能夠有針對性地殺死腫瘤微環(huán)境細胞中的TAFs，消除腫瘤細胞賴以生存的“土壤環(huán)境”，進而抑制腫瘤細胞的增殖以達到抗腫瘤的目的。

2 納米載體靶向TAFs治療策略

酶激活式前體藥物除了構建能特異性識別TAFs表面受體的連接臂外，對治療劑的化學結構及偶聯(lián)量皆具有特殊的要求。相較于酶激活式前藥，納米載體具有結構穩(wěn)定、載藥量高、表面易于功能化等優(yōu)勢，在抗腫瘤藥物遞送領域具有廣泛的應用。目前，靶向TAFs的納米載體的構建主要基于“被動靶向”和“主動靶向”兩種設計思路。被動靶向通常是利用腫瘤血管的高通透性和高滯留效應(enhanced permeability and retention,EPR)，使得具有一定尺度的納米載體(10～200 nm)經(jīng)靜脈注射后透過腫瘤血管壁，脫靶分布至靠近腫瘤血管內皮細胞的TAFs；主動靶向則是利用受體與配體或抗原與抗體間的相互識別作用將納米載體主動靶向至TAFs，從而實現(xiàn)納米載體在TAFs中的特異性蓄積[25]。

2.1 被動靶向至TAFs

研究人員將多烯紫杉醇和聚乙二醇分子通過酯鍵共價偶聯(lián)至羧甲基纖維素骨架上，進而自組裝形成粒徑約為120 nm的納米粒，該粒子通過EPR效應透過腫瘤血管壁后，脫靶分布于TAFs[26-27]。在原位鼠乳腺癌腫瘤(4T1)和原位人乳腺癌腫瘤(MDA-MB-231)模型中，通過免疫熒光標記對TAFs的標志物α-SMA進行染色，實驗結果表明，該納米粒能分別減少82%和70%的TAFs表達量，而游離的多烯紫杉醇對TAFs表達量幾乎沒有作用。此外，研究結果也證實該納米制劑通過殺傷TAFs，下調了TAFs所分泌的膠原蛋白的表達，改善了腫瘤通透性，利于治療劑向腫瘤內部的深層次遞送，使得多烯紫杉醇的抑瘤率高達70%。納米載體亦可將兩種或兩種以上的藥物靶向遞送到腫瘤部位，通過其脫靶分布殺死TAFs并發(fā)揮其協(xié)同殺傷腫瘤作用。Guo等[28]將化療增敏劑雷帕霉素和抗腫瘤藥物順鉑共同包載于聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸(PEG-PLGA)膠束的疏水內核，該共載納米膠束粒徑約為50 nm且分布均一，靜脈注射后脫靶分布于TAFs，通過殺死TAFs，兩藥共遞送能抑制腫瘤組織80%的膠原表達，而單順鉑僅能減少約50%的膠原成分，聯(lián)合用藥后的腫瘤通透性顯著增加，藥物得以向腫瘤內部進行深度遞送，抗腫瘤效果顯著提高。

鑒于TAFs在腫瘤分布位置的優(yōu)越性，即靠近腫瘤血管內皮細胞，且具有旁分泌功能[29]，可分泌多種細胞因子及蛋白進入腫瘤微環(huán)境中，對腫瘤細胞的生長，侵襲和轉移起著重要的調控作用。Miao等[30]利用TAFs的上述兩種特點，將分泌型腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(sTRAIL)DNA與帶正電的魚精蛋白通過靜電作用壓縮形成納米粒，并將該納米粒包載在脂質體中，其體內過程如圖2所示，該載體通過脫靶效應被TAFs所攝取，(sTRAIL)DNA在TAFs中通過轉錄、翻譯形成大量的sTRAIL蛋白，借助于TAFs的旁分泌功能，分泌至腫瘤微環(huán)境中，并穿過層層基質屏障，與腫瘤細胞表面的死亡受體結合，從而誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

Figure2 Off-target uptake of nanoparticles to TAFs[30]

2.2 主動靶向至TAFs

盡管上述文獻已經(jīng)報道了納米載藥制劑通過脫靶效應被動靶向到TAFs，進而釋放藥物殺傷TAFs，削弱腫瘤組織的胞外基質屏障，提高納米粒的深層次遞送，增加化療藥的抗腫瘤效果。然而，該類型的納米制劑并非由TAFs特異性攝取，大部分納米粒通過EPR效應將會被腫瘤細胞所攝取，從而降低了納米載藥制劑在TAFs中的富集濃度，影響了其對TAFs的殺傷效果。TAFs表面通常高表達成纖維細胞激活蛋白(fibroblast activation protein，F(xiàn)AP)、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、波形蛋白(vimentin)、血小板生長因子受體(PDGFR)等[3-4]，將靶向此類分子的配體通過共價偶聯(lián)或物理吸附到納米載體的表面，構建主動靶向到TAFs的納米載體，可顯著提高TAFs對其的攝入量。

Chen等[31-33]成功合成了表面修飾有FH多肽的二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000-FH)納米脂質體，用于負載小分子胞毒類藥物Navitoclax(Nav)。該FH多肽可與TAFs主要分泌的肌腱蛋白C(Tenascin C，TNC)特異性結合，以達到主動靶向至TAFs的目的。實驗結果表明，在小鼠肝癌模型中，F(xiàn)H-DSPE-PEG2000-Nav與對照組(DSPE-PEG2000-Nav)相比可顯著殺傷TAFs，其TAFs的減少量是對照組的1.4倍，由于TAFs數(shù)量的下降，導致了TAFs所分泌的膠原蛋白受到抑制，減少了致密的細胞外基質，降低腫瘤間質壓，從而達到重塑腫瘤微環(huán)境的目的。此外，該課題組還將該載藥納米脂質體與靶向腫瘤細胞的負載DOX的納米粒(7pep-SSL-DOX)聯(lián)合使用，旨在提高DOX的抗腫瘤效果[34]。實驗結果也證實，基于FH-DSPE-PEG2000-Nav對腫瘤微環(huán)境基質屏障的破壞作用，減少了細胞外基質，使得7pep-SSL-DOX在實體瘤中的穿透能力增強且增加了其在腫瘤深部的蓄積量，提高了DOX的抗腫瘤效果。

FAPα是特異性表達于TAFs表面的一種抗原分子[35]，可用于設計主動靶向至TAFs的納米載體。Ji等[36]以FAPα敏感的多肽Ac-ATKDATGPAKTA-NH2作為親水鏈段，偶聯(lián)上疏水性的C18鏈，最終得到兩親性多肽偶聯(lián)物CAP(Ac-ATK(C18)DATGPAK(C18)TA-NH2)。CAP通過自組裝將抗腫瘤藥物DOX包封于其疏水內核，最終形成粒徑約為100 nm的膠束。體外釋放實驗表明該膠束在FAPα作用下連接臂斷裂，僅3 h即可完全釋放其所包載的DOX，而不含F(xiàn)APα敏感多肽連接臂的對照組作用48 h僅釋放40%的DOX。Ji等還通過細胞實驗考察了該納米膠束在FAPα高表達的TAFs中的攝取情況，結果表明，膠束和TAFs相互作用4 h后即可在胞內觀察到明顯的DOX熒光信號；而與FAPα陰性的人臍帶內皮細胞(HUVECs)孵育24 h，胞內仍未見明顯的DOX熒光信號。該課題組還成功制備了九聚精氨酸-膽固醇兩親性偶聯(lián)物，將DOX負載于疏水性內核形成表面帶正電的聚合物膠束，然后通過靜電吸附作用在該膠束表面包覆上靶向FAPα的單克隆抗體(mAb)[37]。該策略將主動靶向技術和穿膜技術相結合，能夠更加有效地殺死TAFs，從而打破基質屏障，改善藥物在腫瘤組織的滲透和分布。荷瘤動物活體成像結果表明，該納米載體尾靜脈注射6 h后即可大量富集于腫瘤部位，24 h后處死小鼠分析其瘤內活體染料的熒光強度是非靶向對照制劑組的10倍。

3 總結與展望

TAFs作為腫瘤微環(huán)境的主要細胞類型，在腫瘤的增殖和轉移中具有重要作用。通過酶激活式前體藥物和納米載體制劑的構建成功靶向于TAFs，殺傷和干擾TAFs的功能，從而抑制腫瘤部位新生血管的生成和重塑細胞外基質，促使腫瘤微環(huán)境“正?；?，進而徹底破壞腫瘤細胞賴以生存的“土壤環(huán)境”，提升化療藥物對腫瘤的治療作用。不單單是TAFs，TAFs與腫瘤細胞、免疫細胞，細胞外基質和內皮細胞的相互作用的過程涉及多種因子的參與，亦可作為腫瘤治療的新靶點，然而其作用過程復雜，機制尚不明確，有待將來更進一步的研究與探索。

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