于群， 魯艾林

垂體腺瘤是顱內(nèi)常見的良性腫瘤之一，其發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤10%～20%[1-2]，僅次于腦膠質(zhì)瘤和腦膜瘤。在影響鞍區(qū)的所有腫瘤中，垂體腺瘤是最常見的一種。垂體瘤形態(tài)學(xué)常表現(xiàn)為良性，但是其生物學(xué)行為有時(shí)表現(xiàn)為類似惡性腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)。垂體腺瘤常用的分類方法有：①按照生物學(xué)行為方式進(jìn)行劃分；②根據(jù)垂體瘤的內(nèi)分泌成分進(jìn)行劃分；③按照影像學(xué)或解剖學(xué)進(jìn)行劃分。形態(tài)學(xué)分類方法[3]：①組化法，如HE染色、PAS法染色及網(wǎng)狀染色法；②免疫組化法，如PAP法、ABC技術(shù)及三明治法；③超微結(jié)構(gòu)分類法。除上述方法外，還可利用內(nèi)分泌細(xì)胞分化的標(biāo)志物進(jìn)行分類，如轉(zhuǎn)錄因子、鐵蛋白、角蛋白[4-5]等。垂體腺瘤的治療一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)，主要的治療方法：①藥物治療；②手術(shù)治療；③放射治療。本文對(duì)垂體腺瘤分類及治療研究進(jìn)展進(jìn)行概述，探討各種分類法及治療方式的臨床意義。

1 垂體腺瘤分類

1.1 按生物學(xué)行為分類 垂體腺瘤按照生物學(xué)行為不同，可分為侵襲性垂體腺瘤和非侵襲性垂體腺瘤。國(guó)內(nèi)有報(bào)道，侵襲性垂體腺瘤約占垂體腺瘤的10%～35%[6]，也有文獻(xiàn)報(bào)道可高達(dá)35%～70%[7]。侵襲性垂體腺瘤的概念最早由Jefferson提出，至今已有70余年歷史，但其概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)及其發(fā)生率一直存在較大爭(zhēng)議。侵襲性垂體腺瘤最早定義是“生長(zhǎng)突破其包膜并侵犯硬腦膜、視神經(jīng)、骨質(zhì)等毗鄰結(jié)構(gòu)的垂體腺瘤”，Martins[8]等于20世紀(jì)60年代修改為“突破包膜生長(zhǎng)或向鄰近結(jié)構(gòu)侵襲的垂體瘤”，后來(lái)Seheithauer等[3]將侵襲性垂體腺瘤歸為介于垂體瘤和垂體癌之間的一種類型。侵襲性垂體瘤與非侵襲性垂體瘤的臨床表現(xiàn)及預(yù)后存在明顯差異，前者因其生長(zhǎng)范圍廣，常難以一次性切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯高于后者[9]。Thapar等[10]認(rèn)為，侵襲性垂體腺瘤的劃分有以下標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：看腫瘤是否向蝶鞍外生長(zhǎng)，是否侵犯了周圍組織結(jié)構(gòu)；②術(shù)中觀察：腫瘤是否侵犯了鄰近的硬膜、骨質(zhì)及海綿竇；③病理組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后蝶竇黏膜及硬腦膜病理檢查有無(wú)腫瘤細(xì)胞侵犯。任祖淵等[11]認(rèn)為以下情況一般應(yīng)考慮垂體瘤為侵襲性：①單側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈完全被包繞，頸內(nèi)動(dòng)脈有明顯移位或縮窄；②腫瘤侵犯蝶竇，鞍底骨質(zhì)及硬膜明顯破壞，有的腫瘤內(nèi)含小碎骨片；③海綿竇內(nèi)側(cè)壁粗糙與腫瘤無(wú)明顯邊界；④腫瘤向多方向生長(zhǎng)，明顯破壞前床突、鞍結(jié)節(jié)、鞍背，呈鹿角形，與周圍結(jié)構(gòu)邊界不清；⑤侵入海綿竇各腔隙，引起海綿竇外側(cè)壁向顳葉膨隆，垂體組織及海綿竇內(nèi)靜脈叢消失；⑥對(duì)手術(shù)中切除的硬膜及瘤周垂體組織病理證實(shí)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。根據(jù)生物學(xué)行為進(jìn)行分類可以明確腫瘤對(duì)周圍組織的侵犯情況，有助外科醫(yī)生選擇合適的手術(shù)方案，最大程度切除腫瘤組織以避免復(fù)發(fā)。

1.2 按功能分類 垂體腺瘤按照其有無(wú)內(nèi)分泌功能可分為分泌性腺瘤及無(wú)分泌功能腺瘤。眾多學(xué)者結(jié)合免疫組化、內(nèi)分泌情況、臨床表現(xiàn)及電鏡超微結(jié)構(gòu)的觀察結(jié)果[12-16]，將分泌性腺瘤具體分為以下幾種類型：①生長(zhǎng)激素腺瘤，占分泌性腺瘤20%～30%，臨床表現(xiàn)主要為巨人癥或肢端肥大；血清生長(zhǎng)激素水平可升高并引起全身代謝紊亂；電鏡下瘤細(xì)胞特征為密集型，顆粒直徑多為350～450 nm，胞質(zhì)中有較多的微絲并聚集成球形。②泌乳素腺瘤，血清泌乳素水平通常超過(guò)200 ng/ml，占分泌性腺瘤40%～60%。女性臨床表現(xiàn)主要為原發(fā)性泌乳-閉經(jīng)綜合征，又稱為Forbis-Albrightz綜合征[17]；男性主要表現(xiàn)為陽(yáng)痿、性功能減退等。瘤細(xì)胞在電鏡下分為兩種，一為密集型，顆粒直徑600～1 200 nm；一為稀疏型，顆粒直徑200～300 nm，泌乳素腺瘤多為此型。③促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，占5%～15%，典型臨床表現(xiàn)為庫(kù)欣綜合征，即水牛背、滿月臉及皮下紫紋等。電鏡下顆粒直徑200～250 nm，分為顆粒密集型、稀疏型及靜止型。④促甲狀腺激素腺瘤，罕見，不足1%，主要臨床表現(xiàn)為甲亢癥狀；電鏡下顆粒直徑50～150 nm。⑤卵泡刺激素/黃體生成素腺瘤，少見，電鏡下顆粒直徑150～250 nm。此分類法對(duì)形態(tài)學(xué)有了更加深入的認(rèn)識(shí)，并與臨床表現(xiàn)、生化改變及預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)也考慮到了各種內(nèi)分泌細(xì)胞在垂體前葉的分布情況[12]，生長(zhǎng)激素和泌乳素細(xì)胞通常位于垂體前葉的兩側(cè)，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞主要位于前葉的中央?yún)^(qū)，促甲狀腺激素細(xì)胞主要位于正前方，卵泡刺激素/黃體生成素細(xì)胞則彌漫性分布于垂體前葉。各種類型的單激素腺瘤發(fā)病率大致符合以上規(guī)律。

目前，免疫組化因其染色方法簡(jiǎn)便、可靠，已成為垂體瘤病理診斷的常規(guī)手段，并且免疫組化的結(jié)果通常能夠與臨床表現(xiàn)以及激素水平聯(lián)系。染色結(jié)果一定程度上有助于解釋內(nèi)分泌癥狀，而內(nèi)分泌癥狀也可推出可靠的垂體瘤類型。電鏡下觀察內(nèi)分泌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)使得功能分類方法更加完善，許多形態(tài)學(xué)特征在超微結(jié)構(gòu)水平非常明顯，不僅能顯示細(xì)胞顆粒的形態(tài)，也能提供輔助性特征，如分泌顆粒的直徑、分布等。通過(guò)超微結(jié)構(gòu)分析，可以區(qū)別各種亞型，對(duì)臨床診斷和治療有利[18]。使用功能分類法對(duì)垂體瘤進(jìn)行分類及診斷，有助了解垂體瘤的發(fā)生以及生物學(xué)行為，也有利治療方案的選擇。近年來(lái)，對(duì)增殖細(xì)胞核抗原(PNCA)、同增殖細(xì)胞關(guān)系密切的Ki-67核抗原的研究[9, 19]也有助區(qū)分垂體腺瘤的侵襲性，對(duì)判斷預(yù)后有參考意義。

1.3 按放射影像學(xué)分類 按腫瘤直徑進(jìn)行分類：直徑≤1 cm為微小腺瘤， 1～4 cm為大腺瘤，>4 cm為巨大腺瘤[20]。Hardy[21]則將垂體瘤分為大腺瘤和微腺瘤，<10 mm為微腺瘤，≥10 mm為大腺瘤。此方法單純根據(jù)腫瘤大小分類。Guiot和Hardy結(jié)合腫瘤大小及影像學(xué)的表現(xiàn)情況，先后將垂體腺瘤分為兩型5級(jí)，即局限型和侵襲型。局限型包括0、Ⅰ、Ⅱ級(jí)，侵襲型包括Ⅲ、Ⅳ級(jí)。此法同時(shí)考慮到腫瘤對(duì)蝶鞍、鞍底及鞍結(jié)節(jié)侵襲的情況，更為嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)用。臨床上，局限型與侵襲型分類法對(duì)治療預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義：凡局限型垂體腺瘤大多能手術(shù)根治，預(yù)后良好；侵襲型則不能根治，易復(fù)發(fā)且預(yù)后差。隨著微創(chuàng)技術(shù)以及神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的不斷發(fā)展[22-23]，現(xiàn)在大多數(shù)垂體腺瘤可通過(guò)經(jīng)蝶竇手術(shù)切除，對(duì)于侵襲型垂體瘤，可考慮分次切除，術(shù)后給予綜合治療，可提高手術(shù)的成功率。

1.4 按染色性能分類 根據(jù)垂體前葉細(xì)胞對(duì)染料的親和力不同，對(duì)光鏡下垂體腺瘤的組織病理學(xué)分類：①嫌色細(xì)胞腺瘤，臨床上無(wú)功能亢進(jìn)的表現(xiàn)或有泌乳-閉經(jīng)綜合征；②嗜酸細(xì)胞腺瘤，臨床上多表現(xiàn)為肢端肥大癥或巨人癥；③嗜堿細(xì)胞腺瘤，臨床上多表現(xiàn)為庫(kù)欣綜合征；④混合性腺瘤。在這4類中，嫌色細(xì)胞腺瘤占70%～90%。這種分類方法沿用至今但存在缺陷，即無(wú)法反映各類垂體腺瘤的特征。例如，各種HE染色類型的垂體腺瘤都可能出現(xiàn)多種內(nèi)分泌癥狀，而同一種內(nèi)分泌癥狀也可能由多種HE染色類型的垂體腺瘤導(dǎo)致，因此此法已逐步被功能分類法取代。

1.5 世界衛(wèi)生組織的五層新分類法 Kovacs等[3]通過(guò)研究8 000多例垂體瘤患者，將垂體腺瘤按五層進(jìn)行分類：一按患者臨床表現(xiàn)和血清激素值分類；二按神經(jīng)影像學(xué)和手術(shù)信息分類；三按腫瘤切片光學(xué)顯微鏡下所見分類；四按腫瘤的免疫組化分類；五按腫瘤細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征分類。此法目前常用并被世界衛(wèi)生組織推薦。

2 垂體腺瘤的治療

多樣的分類方法為臨床治療垂體腺瘤提供了指導(dǎo)方向。目前，垂體腺瘤治療的主要目的：①切除或縮小病變；②恢復(fù)患者視力；③減低激素高分泌狀態(tài)；④保護(hù)和恢復(fù)垂體正常功能。但臨床上很難通過(guò)單一治療方法達(dá)到上述目的，通常需要綜合治療。目前常用的治療方法包括：藥物治療、手術(shù)治療、放射治療。

2.1 藥物治療 藥物治療法中，泌乳素瘤及生長(zhǎng)激素腺瘤的臨床藥物治療最常見。隨著多巴胺受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)，藥物治療成為泌乳素瘤治療的一種常規(guī)手段。常用的藥物包括溴隱亭、麥角林卡、喹高利特等。研究表明，溴隱亭對(duì)治療泌乳素瘤效果明顯[24-27]，能夠顯著縮小腫瘤體積進(jìn)而改善腫瘤壓迫帶來(lái)的諸如視力視野改變、頭痛頭暈等臨床癥狀。對(duì)于巨大的、呈侵襲性生長(zhǎng)的泌乳素瘤，研究認(rèn)為可先用藥物治療，待腫瘤縮小后行手術(shù)治療。對(duì)于患有肢端肥大癥的生長(zhǎng)激素瘤患者，若腫瘤未出現(xiàn)侵襲性生長(zhǎng)，可予藥物治療常用奧曲肽、左旋多巴等[28-29]。其中奧曲肽應(yīng)用最多，若侵襲明顯，則需手術(shù)治療。其他類型的垂體腺瘤應(yīng)用藥物治療相對(duì)較少。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)是治療垂體腺瘤的重要手段之一。隨著內(nèi)鏡技術(shù)以及神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的不斷發(fā)展，絕大多數(shù)垂體瘤能夠經(jīng)蝶竇切除[30-32]。常用術(shù)式包括經(jīng)蝶竇手術(shù)入路以及開顱手術(shù)。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使得經(jīng)蝶竇手術(shù)逐漸成為主要的手術(shù)方法[30-32]。目前發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素腺瘤容易呈現(xiàn)侵襲性生長(zhǎng)，通常首選手術(shù)治療，具體術(shù)式則需根據(jù)腫瘤大小、位置及對(duì)周圍組織的侵犯情況來(lái)決定。對(duì)于藥物療效欠佳或瘤體巨大的泌乳素瘤，也應(yīng)考慮手術(shù)治療，但術(shù)前應(yīng)給予一段時(shí)間的藥物治療來(lái)減小腫瘤體積以減小手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤大多數(shù)為微腺瘤[33]，因此該類腺瘤通常首選經(jīng)蝶竇手術(shù)切除。對(duì)于促甲狀腺激素腺瘤，由于多為直徑<10 mm的微腺瘤，且臨床確診率較低，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)多為侵襲生長(zhǎng)的大腺瘤，常需手術(shù)治療，術(shù)式需結(jié)合實(shí)際情況選擇。經(jīng)蝶竇手術(shù)的主要并發(fā)癥包括下丘腦損傷、視覺損傷、動(dòng)脈損傷、腦脊液漏以及鼻部損傷。開顱手術(shù)的主要并發(fā)癥包括顱內(nèi)感染、顱內(nèi)血腫、視覺損傷以及下丘腦損傷。針對(duì)不同的垂體腺瘤，宜采取不同的手術(shù)方案，盡量全切腫瘤，避免術(shù)后復(fù)發(fā)。

2.3 放射治療 放射治療作為一種輔助治療，主要適應(yīng)證有：①手術(shù)未達(dá)滿意全切；②部分侵襲性垂體腺瘤；③復(fù)發(fā)腺瘤；④藥物難以控制的生長(zhǎng)激素腺瘤、泌乳素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。對(duì)于垂體腺瘤的放射治療需要結(jié)合臨床實(shí)際情況，盡量提高患者的生存質(zhì)量。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，垂體腺瘤的分類及治療對(duì)臨床意義重大。目前對(duì)分子機(jī)制的深入研究及應(yīng)用將為垂體瘤的分類帶來(lái)更大的變化，并將更深入地闡釋垂體瘤的形成和細(xì)胞起源。不斷發(fā)展的內(nèi)鏡技術(shù)及神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)將為治療垂體瘤提供更好的手術(shù)環(huán)境，療效將顯著改善。

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