李玉芳　喬大偉　肖云　吳克艷　卜平

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院；江蘇省中西醫(yī)結(jié)合老年病重點(diǎn)防治實(shí)驗(yàn)室（江蘇揚(yáng)州 225000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是胃液和（或）十二指腸液反流入食管而引起燒心反流等癥狀，可引起反流性食管炎，以及咽喉、氣管等食管以外的組織損害。GERD主要分為三類，非糜爛性胃食管反流?。╪on erosive reflux disease，NERD），反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），Barrett′s食管（Barrett′s esophagitis，BE）。據(jù)最近的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)道顯示，北美的GERD發(fā)病率高達(dá)27.8%，而歐洲高達(dá)25.9%［1］。我國(guó)的GERD患病率亦呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。GERD的發(fā)病機(jī)制是多因素的，胃食管動(dòng)力障礙是GERD的主要和基本發(fā)病機(jī)制，在治療時(shí)必須重視對(duì)動(dòng)力異常的處理。

1　GERD的胃食管動(dòng)力障礙的特點(diǎn)

1.1胃食管連接處（esophagogastric junction，EGJ）的動(dòng)力障礙EGJ的抗反流屏障包括食管下括約?。╨ower esophageal sphincter relaxations，LES）、膈肌腳、膈食管韌帶、食管與胃底間的銳角等，抗反流屏障功能障礙是GERD發(fā)生的主要機(jī)制。近來，NICODèME等［2］提出胃食管連接處收縮積分（esophagogastric junction contractile integral，EGJ?CI）這一新的參數(shù)，EGJ?CI可以評(píng)估胃食管連接處的收縮功能，從而較好地反映抗反流屏障的功能。據(jù)XIE等［3］報(bào)道，GERD患者的EGJ?CI顯著低于正常對(duì)照組，且合并食管裂孔疝的患者EGJ?CI更低。另外，胃食管連接處的主要?jiǎng)恿φ系K又分為L(zhǎng)ES壓力降低和一過性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）。

LES是位于胃食管連接處的功能性括約肌，正常人長(zhǎng)度約27～48 mm，靜息壓10～30 mmHg，與胃內(nèi)形成的壓力差在胃食管反流中起屏障作用。LES壓力低下是指食管下括約肌基礎(chǔ)壓力小于10 mmHg。GERD患者的LES壓力低于正常人，RE患者的LES壓力比NERD患者的LES壓力更低。LES壓力低下是GERD的發(fā)病因素之一。侯淵濤等［4］對(duì)27例GERD患者食管測(cè)壓發(fā)現(xiàn)，LES壓力低下的占59%，且LES壓力低下合并無效食管運(yùn)動(dòng)將加重食管的酸暴露，導(dǎo)致食管黏膜發(fā)生損傷。

根據(jù)Spechler和Castell標(biāo)準(zhǔn)，TLESR是一種自發(fā)性的LES松弛，一般持續(xù)10～60 s，在這期間，75%患者會(huì)發(fā)生反流活動(dòng)。但是隨著患者病情的加重，這個(gè)比例反而減少，可能由于這些患者的食管下括約肌壓力降低。另外，合并食管裂孔疝的患者的TLESR比單純的GERD的發(fā)生率更高［5］。TLESR的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為其感受器是位于近端胃肌層的機(jī)械擴(kuò)張感受器通過迷走傳入神經(jīng)將信息傳遞至腦干孤束核和迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核，再通過迷走傳出神經(jīng)作用于LES和膈肌促發(fā)TLESR。KIM等［6］發(fā)現(xiàn)，GERD患者發(fā)生TLESR期間，上食管括約肌壓力（UES）會(huì)上升，這可能也與TLESR的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。

1.2食管體部的動(dòng)力障礙食管的運(yùn)動(dòng)方式分為蠕動(dòng)性收縮和非蠕動(dòng)性收縮，其中，蠕動(dòng)性收縮可以有效地清除食管殘留的酸，非蠕動(dòng)收縮則是無效的，不能有效地清除酸。GERD患者食管體部的運(yùn)動(dòng)方式主要是非蠕動(dòng)收縮，也叫無效食管運(yùn)動(dòng)（ineffective esophageal motility，IEM）。IEM包括食管低幅收縮和食管無收縮，均可引起食管廓清功能障礙。在2001年，通過使用傳統(tǒng)測(cè)壓，制定IEM的判定標(biāo)準(zhǔn)為：（1）遠(yuǎn)端食管蠕動(dòng)波幅＜ 30 mmHg；（2）同步收縮振幅＜ 30 mmHg；（3）非傳導(dǎo)收縮；（4）蠕動(dòng)缺乏；以上任何一項(xiàng)異常發(fā)生頻率超過濕咽次數(shù)的30%。隨著食管測(cè)壓技術(shù)的不斷進(jìn)步，最新的指南更改了定義：IEM為高分辨率食管測(cè)壓時(shí)超過50%的吞咽測(cè)試的遠(yuǎn)端收縮積分＜450 mmHg/（s·cm）。其中，食管低幅收縮是100 mmHg/（s·cm）＜遠(yuǎn)端收縮積分＜450 mmHg/（s·cm），食管無收縮是遠(yuǎn)端收縮積分＜100 mmHg/（s·cm）。IEM是GERD中最常見的食管動(dòng)力障礙。GERD患者用高分辨率食管測(cè)壓檢出IEM的人數(shù)顯著高于正常對(duì)照組［7-8］。JIANG等［9］報(bào)道，IEM和食管酸暴露、反常弱酸反流、長(zhǎng)時(shí)間的酸反流有著密切聯(lián)系，在難治性胃食管反流病的病理機(jī)制中起著重要角色。不同學(xué)者也證明，隨著疾病嚴(yán)重性的增加，其低幅收縮也是更加普遍。最近，HIESTAND等［10］將IEM分為兩型：IEM?A型和IEM?P型，IEM?A型指CERD患者使用高分辨率食管測(cè)壓時(shí)，吞咽測(cè)試中部分出現(xiàn)IEM，部分是正常的；IEM?P為所有吞咽測(cè)試都出現(xiàn)IEM，且這兩者的患者在性別、年齡、治療效果上有顯著區(qū)別。筆者認(rèn)為這種分類方法是值得我國(guó)借鑒的。

1.3GERD患者個(gè)體間的食管動(dòng)力區(qū)別GERD患者個(gè)體間的食管動(dòng)力障礙特點(diǎn)也有著微妙的區(qū)別。FRAZZONI等［11］指出RE患者和NERD患者的平均LES壓力較功能性燒心的患者低；RE患者食管遠(yuǎn)端收縮積分低于NERD患者和功能性燒心患者；從健康對(duì)照組到功能性燒心到NERD、RE和BE檢出IEM人數(shù)比例逐漸增加。得出結(jié)論：從NERD到RE再到BE，隨著GERD病情嚴(yán)重性的增加，出現(xiàn)食管動(dòng)力障礙也更加普遍。然而，也有研究表明，NERD和RE之間的LES壓力和IEM并無顯著差異?？赡茉蚴荖ERD納入指標(biāo)的患者中，雖然有燒心癥狀以及上消化道內(nèi)鏡檢查陰性，但并沒有排除功能性燒心。功能性燒心是以癥狀為特征的疾病，其燒心與GERD無關(guān)。

LEE等［12］發(fā)現(xiàn)，聽覺和視覺上引起的急劇的壓力對(duì)食管體部動(dòng)力有影響，但這并不會(huì)引起顯著的食管動(dòng)力改變，也不會(huì)使正常人發(fā)生胃食管反流。史以超等發(fā)現(xiàn)GERD伴吞咽困難患者的食管動(dòng)力障礙較不伴吞咽困難者重，GERD伴吞咽困難患者用高分辨食管測(cè)壓測(cè)出的食管綜合松弛壓、LES壓力更低。另外，邱彩玉發(fā)現(xiàn)，合并Hp感染對(duì)RE患者的食管動(dòng)力沒有明確影響。總的來說，探討胃食管反流病患者個(gè)體間的差異可以更好地評(píng)估GERD的流行性和病理生理特征。

2　GERD動(dòng)力障礙的診斷

2.1高分辨率食管測(cè)壓（high?resolution manometry，HRM）HRM是最近幾年發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，也是目前臨床上運(yùn)用較多的一種最直接和精確的監(jiān)測(cè)胃食管動(dòng)力障礙的方法，與過去傳統(tǒng)測(cè)壓法相比，操作更簡(jiǎn)單，測(cè)量更精準(zhǔn)。HRM應(yīng)用連續(xù)分布的高敏感性的壓力傳感器測(cè)壓導(dǎo)管，該測(cè)壓電極由1～36通道固態(tài)壓力傳感器構(gòu)成，每?jī)蓚€(gè)通道間距1 cm，每個(gè)測(cè)壓通道內(nèi)由12個(gè)環(huán)繞點(diǎn)構(gòu)成，一條電極共包含有432個(gè)高敏感性測(cè)壓點(diǎn)，從而可以檢測(cè)到整個(gè)食管腔內(nèi)的壓力值。

HRM可以精準(zhǔn)地評(píng)估TLESR、EGJ和IEM，并且闡釋它們?cè)贕ERD發(fā)生機(jī)制中所起的作用。TLESR是GERD發(fā)生的主要機(jī)制。HRM比傳統(tǒng)測(cè)壓法測(cè)量TLESR更具敏感性，顯示的三維空間圖像可以進(jìn)一步詳細(xì)說明TLESR的定義。在評(píng)估EGJ方面，HRM可以呈現(xiàn)EGJ高壓帶的動(dòng)態(tài)變化，從而使內(nèi)部的膈肌腳的收縮和呼氣時(shí)LES壓力區(qū)分開來。HRM可以監(jiān)測(cè)食管體部動(dòng)態(tài)變化和蠕動(dòng)波持續(xù)的時(shí)間，從而檢出食管低幅收縮和食管無收縮。HRM對(duì)GERD合并食管裂孔疝的患者也有較高的檢出率。杜智等對(duì)有胃食管反流病癥狀經(jīng)臨床檢查擬診為GERD的患者行HRM檢查發(fā)現(xiàn)，71.4%的患者確診為GERD，其中診斷合并食管裂孔疝的占64%。總的來說，HRM對(duì)GERD患者的診斷有指導(dǎo)意義。

2.2結(jié)合多通道腔內(nèi)阻抗測(cè)量多通道腔內(nèi)阻抗測(cè)量通過記錄食管腔內(nèi)食團(tuán)通過時(shí)引起的阻抗值變化來反映食團(tuán)的性質(zhì)和運(yùn)動(dòng)情況。將阻抗感受器沿著食管測(cè)壓的導(dǎo)管放置，可獲得多通道腔內(nèi)阻抗測(cè)量結(jié)合食管測(cè)壓的設(shè)備（multichannel intraluminal impedance?esophageal manometry，MII?EM）。MII?EM的功能如下：（1）監(jiān)測(cè)食團(tuán)傳輸模式；（2）計(jì)算食團(tuán)運(yùn)輸?shù)膮?shù)；（3）評(píng)估食團(tuán)的清除情況；（4）監(jiān)測(cè)吞咽時(shí)的氣體和液體反流；（5）研究食團(tuán)傳輸和LES松弛的關(guān)系。

MII?EM是監(jiān)測(cè)GERD患者反流情況的一項(xiàng)最新的技術(shù)，其在研究GERD食管動(dòng)力障礙方面的前景是可觀的。

3　治療展望

3.1藥物治療目前臨床上對(duì)GERD患者的治療主要是應(yīng)用抑酸藥，然而仍有一部分患者，尤其是非酸反流的患者在使用抑酸藥后癥狀仍持續(xù)存在，若用藥時(shí)從糾正胃食管動(dòng)力障礙角度出發(fā)，則能更加有效地控制GERD。

TLESR是返流事件的主要病理生理特征之一，所以控制TLESR的發(fā)生是重要的治療目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)γ?氨基丁酸?β受體興奮劑可以減少TLESR的發(fā)生頻率和控制胃食管反流病引起的咳嗽等食管外癥狀。多年來，一直在探索這一類的新藥，但巴氯芬依然是目前市場(chǎng)上應(yīng)用最多的一種藥。巴氯芬可以阻止TLESR通路中的迷走神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而顯著地減少TLESR和餐后的胃食管反流的發(fā)生頻率，最近，SCARPELLINI等［13］發(fā)現(xiàn)巴氯芬不僅可以降低40%～60%的TLESR，還可以增加餐后的LES基礎(chǔ)壓。但是，γ?氨基丁酸?β受體興奮劑在臨床上治療GERD時(shí)并不能取得廣泛的成功，以及是否能通過受限制的配體減少反流事件依然是一個(gè)有待探討的問題。代謝型谷氨酸受體阻滯劑（如ADX10059）是另一類經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可以控制TLESR和反流事件的藥物。ZERBIB等［14］將GERD患者分為兩組，一組服用ADX10059，一組只服用安慰劑，連續(xù)2周后，前者燒心、反流、失眠等癥狀改善，癥狀積分顯著降低，經(jīng)24 h PH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，反流事件也有所減少。但這類藥常引起輕到中度的眩暈等不良反應(yīng)，臨床效果也有待進(jìn)一步證實(shí)。

另一方面，促動(dòng)力藥通過興奮胃腸道膽堿能的中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢5?羥色胺受體，促進(jìn)乙酰膽堿釋放，從而增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力，可以促進(jìn)胃排空，增強(qiáng)LES功能，促進(jìn)食管廓清功能。臨床上常用的促動(dòng)力有馬來酸曲美布汀、莫沙必利、伊托必利、多潘立酮等，如馬來酸曲美布汀可以增加GERD患者的LES壓力和食管體部收縮波幅，從而增強(qiáng)食管廓清功能。但這類藥在臨床上治療GERD的食管動(dòng)力障礙方面效果不是十分顯著，且對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)頗多；伊托必利具有阻斷多巴胺?D2受體及抑制乙酰膽堿酯酶活性的雙重作用，可以降低NERD患者LES壓力的異常率，顯著提高患者的LES壓力值，增加遠(yuǎn)端食管收縮積分，但這類藥也是副作用較大，臨床效果不顯著。

3.2手術(shù)和內(nèi)鏡治療現(xiàn)在，外科手術(shù)是治療食管動(dòng)力障礙最可靠的方式。胃底折疊術(shù)是指將胃底包繞在食管下段，形成一個(gè)單向的瓣膜，可以恢復(fù)EGJ的功能，減少近端胃的容量，降低反流相關(guān)的TLESR的發(fā)生頻率。胃底折疊術(shù)后患者發(fā)生TLESR頻率顯著減少，EGJ的擴(kuò)張恢復(fù)到正常水平。RERYCH等［15］監(jiān)測(cè)胃食管反流病患者胃底折疊術(shù)前和術(shù)后食管動(dòng)力發(fā)現(xiàn)，術(shù)后的EGJ的基礎(chǔ)壓增高，食管收縮積分顯著增高，從而食管蠕動(dòng)功能增強(qiáng)。KESSING等［16］發(fā)現(xiàn)5年后手術(shù)治療的患者的TLESR發(fā)生率以及EGJ的擴(kuò)張均比藥物治療的患者減少。外科手術(shù)不僅可以改善反流癥狀還可以改善吞咽困難，臨床上治療胃食管反流病的效果是確定的。

如今，內(nèi)鏡技術(shù)侵犯小，有望代替外科手術(shù)。內(nèi)鏡下抗反流治療方法主要包括內(nèi)鏡下縫合或折疊術(shù)、射頻治療、ESD、注射或植入技術(shù)、磁括約肌擴(kuò)張術(shù)以及食管下段括約肌電刺激療法。其中，Stretta射頻和Plicator全層折疊術(shù)是內(nèi)鏡治療的研究熱點(diǎn)。Stretta射頻技術(shù)使LES部神經(jīng)末梢失活、膠原分子縮短、膠原結(jié)構(gòu)重建，最終使胃食管交界處縮短變窄，從而顯著減少TLESR和反流事件發(fā)生頻率，可以減少藥物的使用率，提高患者的生存質(zhì)量，且安全可靠。LIANG等［17］對(duì)經(jīng)過Stretta射頻治療的難治性GERD患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，治療后的患者比對(duì)照組的燒心、胸痛、哮喘、咳嗽等癥狀明顯減輕，且42.8%的患者可以完全停止抑酸劑的治療，治療后副作用小，發(fā)生比例低。Plicator全層折疊術(shù)是在內(nèi)鏡下于胃食管連接處進(jìn)行漿膜對(duì)漿膜的折疊，可以重建胃管連接處的閥門屏障，從而增強(qiáng)食管抗反流功能，減少反流發(fā)生的次數(shù)和酸暴露的時(shí)間，被證實(shí)是安全的，可以明顯改善癥狀，且副作用小。目前，從食管動(dòng)力角度探討Plicator全層折疊術(shù)治療效果的數(shù)據(jù)仍然較少，Plicator全層折疊術(shù)對(duì)GERD的影響尚需進(jìn)一步研究。

YAN等［18］比較胃底折疊術(shù)和Stretta射頻兩種治療方法時(shí)證明，這兩種方法都是有效的且安全的，并且可以改善GERD相關(guān)的食管外癥狀。在治愈食管動(dòng)力功能以及改善癥狀方面，進(jìn)一步的前瞻性研究與長(zhǎng)期隨訪比較內(nèi)鏡技術(shù)和外科手術(shù)的效果是必要的。

綜上所述，食管動(dòng)力障礙是胃食管反流病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理因素?？上驳氖牵彻軠y(cè)壓技術(shù)不斷進(jìn)步，高分辨食管測(cè)壓系統(tǒng)不斷改善推廣，將有助于進(jìn)一步探討胃食管的動(dòng)力障礙。以改善食管動(dòng)力障礙為出發(fā)點(diǎn)，將為GERD的治療帶來佳音。另外，隨著基因水平的提高，從基因水平探討食管動(dòng)力障礙將會(huì)成為新的熱點(diǎn)。

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