馬群/北京中醫(yī)藥大學

一、處方及原料中的常見問題

1.處方資料不完整。處方應(yīng)明確來源，遵循中獸藥理論；處方中的藥味應(yīng)排列合理，且通過藥效學篩選。

2.藥材基源不清?；床煌?，藥材質(zhì)量相差懸殊，應(yīng)明確基源，如柴胡等。

3.藥材炮制方法不明確。不同炮制品質(zhì)量、功效存在較大差異，應(yīng)明確炮制方法，如半夏、香附。

4.處方量不規(guī)范。全處方量應(yīng)以制成1 000個制劑單位的成品量。

二、提取純化工藝中存在的問題及解決方案

工藝研究是指選擇適宜的溶劑和方法，根據(jù)臨床用藥和制劑要求、結(jié)合制劑工藝和大生產(chǎn)的實際情況以及對環(huán)境的要求、各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用，提出合理的實驗設(shè)計和評價指標，確定工藝路線，優(yōu)選工藝條件。

1.工藝路線。中藥、天然藥物提取工藝是中藥天然產(chǎn)物生產(chǎn)工藝科學性、合理性和可行性的基礎(chǔ)和核心，應(yīng)以保證其安全性、有效性和質(zhì)量可控性為前提。

2.評價指標。

（1）科學、客觀、可量化；（2）結(jié)合中藥、天然產(chǎn)物特點，從化學成分、生物學指標、工藝成本多方面綜合考慮；（3）有效成份提取、純化的評價指標主要是得率、純度，還需注意有效部位主要成分組成基本穩(wěn)定；（4）單方或復方，考慮多成分作用特點，探討綜合評價指標，必要時可采用生物學指標等；（5）濃縮與干燥工藝：根據(jù)具體品種情況、工藝、設(shè)備特點選擇。考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。

3.實驗設(shè)計方法。包括單因素實驗設(shè)計法和多因素實驗設(shè)計法。（1）主要影響因素，水平取值：結(jié)合被研究對象特點，根據(jù)預實驗結(jié)果設(shè)計；（2）具體的選擇：考慮方法適用的范圍、影響因素、水平設(shè)置的合理性，避免方法上的錯誤；（3）工藝優(yōu)選結(jié)果：通過重復和放大試驗加以驗證。

3.提取工藝存在的問題和對策。

（1）正交實驗設(shè)計不合理，考察指標選擇不適宜，分析不深入；（2）選擇次優(yōu)工藝時，未進行與最優(yōu)工藝的對比研究。最佳工藝組合和次優(yōu)工藝，每組實驗平行3份進行驗證；（3）工藝優(yōu)選試驗未進行驗證。確定最終工藝后，應(yīng)平行操作3次進行驗證。

4.純化工藝研究存在問題。

（1）純化工藝要求：根據(jù)擬制成的劑型與服務(wù)量，有效成分與去除成分的性質(zhì)，后續(xù)制劑成型工藝需要，生產(chǎn)可行性、環(huán)保問題等，考察各步驟有關(guān)指標合理性；（2）純化工藝存在的問題：純化工藝研究不系統(tǒng)，以水提醇沉為例，以有效成分為指標，考察不同醇沉濃度、藥液濃縮程度、醇沉溫度、醇沉時間對醇沉效果的影響，確定最佳醇沉條件。

5.濃縮干燥純化工藝研究存在問題。

（1）選擇的濃縮、干燥方法依據(jù)不充分?？疾煊绊憹饪s干燥效果的因素，尤其注意熱不穩(wěn)定成分、易融化材料；（2）濃縮程度表達不明確：根據(jù)制劑、干燥方式確定濃縮程度，一般應(yīng)用相對密度表示，給出范圍、測定溫度；（3）工藝參數(shù)考察不足：應(yīng)以有效成分作為考察指標，

三、制劑研究存在問題及解決方案

1.劑型選擇。劑型選擇應(yīng)根據(jù)藥物組成并借鑒用藥經(jīng)驗，以滿足臨床需要為宗旨，在對藥物理化性質(zhì)、生物特征、劑型特點等方面綜合分析的基礎(chǔ)上進行。主要問題是劑型選擇依據(jù)不充分，應(yīng)提供有說服力的文獻依據(jù)、試驗材料。闡述劑型選擇的可行性、合理性、必要性，已有國家標準獸藥的劑型改變需要充分闡述劑型改變的必要性。

2.制劑處方研究。

（1）處方前研究：保證藥物穩(wěn)定有效，使制劑處方、工藝滿足工業(yè)生產(chǎn)工業(yè)化要求。了解制劑原料的性質(zhì)，并提供文獻或試驗研究資料。有效成分或有效部位為制劑原料，加強與輔料相互作用研究；（2）重視輔料的選擇和新輔料的應(yīng)用：滿足制劑成型、穩(wěn)定的要求，不與藥物發(fā)生相互作用，避免影響獸藥的檢測。注意輔料用量；（3）根據(jù)藥物、輔料性質(zhì)，結(jié)合劑型特點，采用科學、合理的評價指標；考慮臨床用藥要求、制劑原輔料性質(zhì)、劑型特點等。明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等；在預實驗基礎(chǔ)上，應(yīng)用各種方法試驗。

四、質(zhì)量研究中存在問題與解決方案

1.制法描述不規(guī)范。制法項缺乏或描述過于簡單，工藝環(huán)節(jié)不全，關(guān)鍵參數(shù)未細化。應(yīng)描述制備工藝全過程每一步驟，細化關(guān)鍵參數(shù)，如明確濃縮方式、浸膏相對密度等。

2.質(zhì)量控制專屬性差。（1）建立專屬性控制方法的藥味偏少：新藥研究要求對處方中所有藥味進行專屬性鑒別研究，制定標準時至少2/3藥味進行專屬性鑒別，另外1/3藥味要有試驗說明未進行鑒別的理由；有的申報資料僅用文字說明而未提供試驗依據(jù)；（2）薄層鑒別需要提高方法的專屬性、靈敏度和操作的簡便性；（3）多糖含量測定缺乏單糖和雙糖限量檢查。

3.含量測定存在問題。

（1）含量測定指標選擇依據(jù)不充分：測定成分分為主成分、毒性成分、總成分，測定成分盡量與中獸醫(yī)理論、藥理作用相一致。如方中同時含有黃連、黃柏，最好不選小檗堿作為定量指標；（2）含量測定控制指標單一：方中主要藥味性質(zhì)差異較大，提取工藝不同，應(yīng)分別建立含測指標，測定指標盡量與藥材一致；（3）含量限度偏低：所定含量限度偏低，未予以說明或從工藝方面分析原因，提供數(shù)據(jù)太少，應(yīng)至少10批成品。

五、展望

1.注重新技術(shù)的應(yīng)用。強化現(xiàn)代檢測新技術(shù)應(yīng)用，如先進成熟的分析檢測技術(shù)LC-MS、一測多評、DNA條形碼和分子鑒定技術(shù)。

2.提升有效性控制水平。根據(jù)現(xiàn)代實驗成果完善鑒別和檢查專屬性、可操作性，如指紋圖譜、中藥材三維定量鑒定方法等。