王宇

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515；赤峰市醫(yī)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000)

向海波

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515)

昌宏

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515；解放軍第421醫(yī)院，廣東 廣州 510318)

劉智

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515；鄂爾多斯東勝區(qū)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000)

張先榮，余斌

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515)

機(jī)體骨骼系統(tǒng)具有強(qiáng)大的修復(fù)和再造功能，當(dāng)發(fā)生細(xì)小骨折時(shí)，機(jī)體啟動(dòng)一系列信號(hào)通路刺激骨髓內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞遷入骨折端產(chǎn)生新生骨小梁，而后經(jīng)過(guò)礦化和骨質(zhì)重塑等過(guò)程形成成熟的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)[1]。然而，當(dāng)出現(xiàn)大面積骨質(zhì)缺損時(shí)，由于骨折兩端無(wú)法固定對(duì)接，常導(dǎo)致骨骼修復(fù)失敗，出現(xiàn)骨不連或畸形愈合等情況。這時(shí)就需要骨修復(fù)材料填充以幫助連接重建骨質(zhì)結(jié)構(gòu)、促進(jìn)骨質(zhì)生成。骨修復(fù)材料主要包括自體骨、異體骨和人工骨修復(fù)材料,由于人工骨修復(fù)材料來(lái)源豐富、性能良好，正逐步取代自體骨和異體骨，廣泛地運(yùn)用于臨床骨折患者的治療[2]。

早在100多年前，硫酸鈣就作為一種較為理想的人工骨修復(fù)材料用于填充大面積的骨缺損，是最早用于骨組織修復(fù)的材料。硫酸鈣化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、性能優(yōu)良，在骨折修復(fù)中具有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[3]，其具有良好的組織相容性、合適的機(jī)械強(qiáng)度、取材方便、來(lái)源充足、被機(jī)體完全吸收和降解等特點(diǎn)，成為運(yùn)用最廣泛的人工骨移植材料[4]。隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，硫酸鈣被賦予很多新的特征和功能，其在骨折修復(fù)中的運(yùn)用范圍更加廣泛。硫酸鈣可以作為抗生素、抗腫瘤藥物和成骨因子的載體，在骨折局部起到抗菌、抗腫瘤和促進(jìn)骨質(zhì)生成的作用；硫酸鈣可以與其他無(wú)機(jī)材料和稀有金屬材料復(fù)合來(lái)彌補(bǔ)硫酸鈣降解快和成骨能力不足的缺陷。本文將總結(jié)硫酸鈣主要的生物學(xué)性能和以硫酸鈣為基質(zhì)的人工骨修復(fù)材料的研究進(jìn)展。

1 硫酸鈣的生物學(xué)性狀

作為一種生物填充材料，硫酸鈣首先具備足夠的安全性。安全性主要是指生物材料移植入人體后引起的免疫排斥反應(yīng)和降解產(chǎn)物毒性。醫(yī)用硫酸鈣主要成分為含結(jié)晶水的硫酸鈣(CaSO4·nH2O)，其在體內(nèi)降解時(shí)產(chǎn)生的鈣離子Ca2+和硫酸根離子SO42-，是骨骼形成的重要成分。臨床和基礎(chǔ)研究均顯示硫酸鈣骨修復(fù)材料具備了良好的組織相容性[5～7]，在移植入機(jī)體后不會(huì)引起很明顯的局部炎癥反應(yīng)，也沒(méi)有細(xì)胞毒性作用，同時(shí)硫酸鈣在緩慢釋放的過(guò)程中也不會(huì)對(duì)機(jī)體血液循環(huán)中離子(主要是鈣離子)有明顯的影響[8]。其次，醫(yī)用硫酸鈣具有較強(qiáng)的可塑性，在水中溶解后可以根據(jù)模具自固成不同的形狀，用于不同形狀骨質(zhì)缺損的填充。硫酸鈣在固化后又具有較好的粘合性和較強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度。第三，硫酸鈣對(duì)骨質(zhì)生成具有一定的促進(jìn)作用。理想的骨修復(fù)材料應(yīng)該具有促進(jìn)局部新骨生成的能力，加速骨折處的愈合。研究表明：硫酸鈣的孔徑結(jié)構(gòu)有助于新生成骨細(xì)胞的遷移、生長(zhǎng)、礦化，也有助于新生血管的生長(zhǎng)[9,10]。同時(shí)，硫酸鈣的釋放產(chǎn)物也有促進(jìn)細(xì)胞遷入的作用。臨床上也常常要面臨感染、腫瘤等復(fù)雜的創(chuàng)口環(huán)境，這對(duì)骨修復(fù)材料提出了新的要求。新型骨修復(fù)材料主要運(yùn)用不同制備工藝使得硫酸鈣具有成骨、抗菌或抗腫瘤的作用，從而達(dá)到促進(jìn)新生骨質(zhì)生長(zhǎng)和骨折修復(fù)愈合的效果。

2 以硫酸鈣為基質(zhì)的藥物緩釋材料

大面積骨質(zhì)缺損常繼發(fā)于腫瘤、創(chuàng)傷、骨髓炎等疾病，提高局部藥物濃度是清除微生物或者腫瘤細(xì)胞的有效手段。與全身系統(tǒng)給藥相比，局部給藥有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，藥物可以直接到達(dá)感染或腫瘤部位，局部高濃度藥物可有效殺滅細(xì)菌或腫瘤細(xì)胞。對(duì)于毒副作用較大的藥物，其全身藥物濃度較小，對(duì)其他器官影響較小。人工骨修復(fù)材料直接接觸病變部位，在移植后緩慢降解釋放藥物，被認(rèn)為是藥物理想的載體。在骨修復(fù)材料中，能夠作為藥物緩釋載體的主要是PMMA和硫酸鈣[11]，其中硫酸鈣因?yàn)榉€(wěn)定降解速率而成為更為理想的藥物載體[12]。

3 以硫酸鈣為基質(zhì)的無(wú)機(jī)復(fù)合材料

通過(guò)添加化合物來(lái)優(yōu)化硫酸鈣的生物性能是一種簡(jiǎn)單易行的方法，其制備工藝成熟，成本較低，可以較好彌補(bǔ)硫酸鈣降解快、成骨不足的缺陷。

3.1 硫酸鈣/羥基磷灰石復(fù)合材料

羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)是主要存在于人體骨骼和牙齒的無(wú)機(jī)成分，人工合成的HA可以與缺損的骨組織粘合，有較好的機(jī)械強(qiáng)度。然而HA材料非常穩(wěn)定，不能被吸收，在植入后期會(huì)阻礙新生骨組織的進(jìn)入。在硫酸鈣中摻入HA可以促進(jìn)骨質(zhì)生成，同時(shí)硫酸鈣/HA復(fù)合材料的緩釋性能更優(yōu)。與純硫酸鈣相比，硫酸鈣/HA復(fù)合材料荷載抗生素時(shí)在體內(nèi)有更高的起始濃度和穩(wěn)定的釋放速度[13]。為了彌補(bǔ)復(fù)合材料機(jī)械強(qiáng)度不足的缺點(diǎn)，Kim BS等3D打印技術(shù)將聚己內(nèi)脂溶液涂布在硫酸鈣/HA表面，涂布后可以增加材料的機(jī)械強(qiáng)度，涂布5%和10% PCL可以增強(qiáng)機(jī)械強(qiáng)度2～4倍[14]。

3.2 硫酸鈣/磷酸鈣復(fù)合材料

磷酸鈣骨水泥(Hydroxyapatite cement，CPC)是一類(lèi)具有良好的骨傳導(dǎo)性人工骨材料，但CPC存在著機(jī)械強(qiáng)度不足、降解極為緩慢等缺點(diǎn)。Bohner等[15]將CPC與硫酸鈣復(fù)合能夠縮短骨修復(fù)材料的固化時(shí)間。隨著CPC比例的增加，硫酸鈣的降解速度減慢，可以與新生骨形成時(shí)間相匹配，更有利于新骨形成[16]。Yang等[17]將CPC/硫酸鈣復(fù)合材料用于椎體壓縮性骨折的修復(fù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)合材料降解減慢至36周內(nèi)，復(fù)合材料骨修復(fù)時(shí)間明顯短于單純硫酸鈣組。

3.3 硫酸鈣/生物玻璃復(fù)合材料

生物玻璃(Bioglasses；BG)以SiO2、Na2O、CaO和P2O5為主要成分，在添加了少量CaF和MyO后即得到有實(shí)用價(jià)值的骨修復(fù)材料。生物玻璃的穩(wěn)定性好，不易被降解，但其機(jī)械強(qiáng)度較差，較少用于承重骨的替代。將生物玻璃摻入到石膏中可以顯著增加硫酸鈣的穩(wěn)定性，彌補(bǔ)其降解速率快的缺陷[18]。同時(shí)生物玻璃/硫酸鈣可以作為抗生素的載體，使硫酸鈣釋放抗生素的速率更加穩(wěn)定[19]。另外生物玻璃還能在一定程度促進(jìn)硫酸鈣的成骨效應(yīng)。Melo等[20]運(yùn)用大鼠脛骨損傷模型，分別評(píng)價(jià)硫酸鈣、生物玻璃和生物玻璃/硫酸鈣成骨效應(yīng)，結(jié)果顯示，移植30d后生物玻璃/硫酸鈣組產(chǎn)生了更多的新骨形成。

4 以硫酸鈣為基質(zhì)的合金材料

目前的研究表明，某些與鈣元素同族的金屬元素比鈣離子有著更好的成骨效應(yīng)，在硫酸鈣中添加這些元素極大地增強(qiáng)骨誘導(dǎo)的功能?？梢耘c硫酸鈣復(fù)合的元素有鎂元素、鍶元素等，其中鍶元素有較好的成骨效應(yīng)具有潛在的運(yùn)用潛能。

鍶元素是人體中的一種微量元素，大部分聚集在骨骼系統(tǒng)中，參與骨骼和牙齒的形成。MacDonald等的實(shí)驗(yàn)表明，口服的鍶元素可以快速聚集到骨骼，與新生骨骼中的骨樣蛋白結(jié)合，促進(jìn)新骨形成。雷尼酸鍶(strontium ranelate，SrR)是最常用而安全的鍶元素形式，可以口服使用。同時(shí)SrR和鎂離子協(xié)同，促進(jìn)了成骨細(xì)胞增殖和分化[21]。

5 總結(jié)與展望

近年來(lái)，以硫酸鈣為基質(zhì)的新型骨修復(fù)材料的合成工藝、種類(lèi)和性能都有了長(zhǎng)足的發(fā)展，一系列新型材料的誕生進(jìn)一步擴(kuò)展了硫酸鈣的應(yīng)用范圍。這些新型骨修復(fù)材料的安全性和成骨效應(yīng)得到了基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，逐步運(yùn)用到臨床的治療中，滿(mǎn)足大面積骨缺損治療的要求。同時(shí)，納米技術(shù)和3D打印技術(shù)的發(fā)展使得硫酸鈣與更多的材料能復(fù)合成新的生物工程材料，其中具有生物功能的合金材料成為研究的熱點(diǎn)，其生物安全性和有效性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證，體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)也需要進(jìn)一步探索。