趙海金 趙文驅(qū) 彭顯如

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科慢性氣道疾病實(shí)驗(yàn)室（廣州510515）

慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱(chēng)慢阻肺）是一種發(fā)病率、致殘率及病死率非常高的慢性呼吸道疾病。因?yàn)槁璺卧缙谏儆邪Y狀，早期診斷嚴(yán)重不足，而一旦病程演變?yōu)橹囟纫陨希∏橥尸F(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的特點(diǎn)，帶來(lái)嚴(yán)重的不良結(jié)局。因此尋找慢阻肺早期診斷的有效線(xiàn)索并采取適當(dāng)干預(yù)策略顯得非常有必要。本文重點(diǎn)介紹慢阻肺早期診斷的現(xiàn)狀、病程演變與預(yù)后及早期干預(yù)策略。

1 慢阻肺流行現(xiàn)狀與早期診斷不足

2018年《柳葉刀》報(bào)道我國(guó)20歲以上成人慢阻肺大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)［1］，研究時(shí)期為2012年6月至2015年5月，針對(duì)全國(guó)10?。▍^(qū)市）5萬(wàn)余名城鄉(xiāng)居民，結(jié)果顯示，20歲以上成人慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上為13.7%，60歲以上已超過(guò)27%。全國(guó)總患病人數(shù)約為9 990萬(wàn)。同期《柳葉刀·呼吸病學(xué)》也報(bào)道了相似的結(jié)果［2］，研究調(diào)查了66 752名成人，結(jié)果顯示，2014-2015年中國(guó)40歲以上人群慢阻肺患病率為13.6%，相較2007年慢阻肺患病率8.2%［3］，慢阻肺總?cè)藬?shù)增長(zhǎng)約一倍。全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2016年我國(guó)因慢阻肺死亡人數(shù)達(dá)87.63萬(wàn)，占我國(guó)總死亡人數(shù)的9%，占全球慢阻肺死亡總?cè)藬?shù)的30%，顯示了我國(guó)慢阻肺巨大的疾病負(fù)擔(dān)與嚴(yán)峻的防控形勢(shì)。

2007年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，慢阻肺中35.3%無(wú)任何呼吸道癥狀，只有35.1%的患者曾被確診為肺氣腫、哮喘或慢阻肺，僅6.5%患者曾做過(guò)肺功能測(cè)試。臨床上很多慢阻肺病人一旦出現(xiàn)癥狀，已經(jīng)到了慢阻肺的中晚期，尤其是以呼吸困難為主要癥狀的患者，肺功能?chē)?yán)重程度指標(biāo)第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）常小于50%才出現(xiàn)明顯的癥狀。新的流調(diào)數(shù)據(jù)也顯示［2］，中度及以上慢阻肺中約2/3患者無(wú)咳嗽、咳痰、喘息或呼吸困難等慢性呼吸道癥狀，不足1%患者知曉自己患有慢阻肺，僅5.9%曾接受過(guò)肺功能檢查，11.7%接受過(guò)相關(guān)治療，在不同年齡和性別間差異無(wú)顯著性。2015年奧地利學(xué)者綜述了來(lái)自27個(gè)國(guó)家共44個(gè)地區(qū)共計(jì)30 874例40歲以上人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)［3］，平均81.4%的慢阻肺病例存在漏診情況，我國(guó)廣州地區(qū)慢阻肺漏診率為64.9%。因此，在所有肺部疾病中，慢阻肺稱(chēng)得上是最“不動(dòng)聲色”的“殺手”。提示當(dāng)前我國(guó)慢阻肺患者在早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范診治上存在明顯不足，也凸顯了慢阻肺早期診斷的重要性。

慢阻肺早期診斷不足一方面與患者早期癥狀少有關(guān)。另一方面，大多數(shù)慢阻肺患者是吸煙者或曾吸煙的中老年人，他們認(rèn)為這些癥狀是吸煙和機(jī)體衰老的直接后果。此外，大眾以及基層醫(yī)療工作者對(duì)慢阻肺的認(rèn)知不夠也是導(dǎo)致慢阻肺早期診斷不足的重要原因。再者，很多基層醫(yī)療單位未能開(kāi)展肺功能檢查，這也是導(dǎo)致我國(guó)慢阻肺漏診、誤診的重要原因。多因素分析慢阻肺漏診的影響因素發(fā)現(xiàn)，男性、年輕、無(wú)吸煙史和目前吸煙者、低教育程度、無(wú)肺功能檢查史、無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀以及輕微的氣流受限與慢阻肺漏診相關(guān)。

2 慢阻肺病程演變與預(yù)后

慢阻肺以持續(xù)性氣流受限為特征，并呈進(jìn)行性發(fā)展，主要表現(xiàn)為呼吸困難或慢性咳嗽、咳痰等。其發(fā)病主要是通過(guò)持續(xù)的氣道炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激等機(jī)制導(dǎo)致小氣道病變及肺氣腫改變。吸煙是慢阻肺主要的危險(xiǎn)因素之一，肺功能正常的長(zhǎng)期吸煙者，部分患者可以觀(guān)察到氣道壁增厚和肺氣腫征象；2018年8月《柳葉刀·呼吸病學(xué)》報(bào)道［4］，采用一種新型多分辨率CT成像技術(shù)證實(shí)，輕度至中度慢阻肺患者的終末細(xì)支氣管數(shù)量減少約50%。國(guó)內(nèi)學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)，生物燃料引起的慢阻肺早期表現(xiàn)為更多的小氣道功能障礙［5］。除了氣道結(jié)構(gòu)的改變，早期慢阻肺患者在生理功能上也受到了一定的損害。研究發(fā)現(xiàn)，不管是否存在呼吸道癥狀，在輕度慢阻肺患者中，其運(yùn)動(dòng)耐量、氣體交換能力可能已受到損害；HARVEY等，肺通氣功能正常的抽煙者，如果其彌散功能下降，3年后患慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)為22%。同樣，不管有無(wú)呼吸道癥狀，對(duì)于未確診的慢阻肺患者，其急性加重和罹患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)都增加。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究，納入617例，其中438例完成一年隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示，輕度慢阻肺組FEV1平均下降129 mL，顯著高于高危人群的30 mL［6］。UPLIFT研究為4年噻托溴銨治療慢阻肺的隨機(jī)對(duì)照研究，總共納入來(lái)自全球37個(gè)國(guó)家的5 993例慢阻肺患者，其中46%為GOLD 2級(jí)，結(jié)果顯示，GOLD 2級(jí)FEV1年下降率為49 mL/年，GOLD 3級(jí)、GOLD 4級(jí)FEV1年下降率分別為38 mL/年和23 mL/年，表明早期慢阻肺患者FEV1下降較中晚期更為迅猛，提示慢阻肺越早期進(jìn)行干預(yù)，獲益更大。

隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，慢阻肺患者肺功能不斷下降，活動(dòng)耐力逐漸變差，可導(dǎo)致慢性呼吸衰竭、肺源性心臟病，最終引起死亡。GOLD 2018指出，慢阻肺急性加重住院治療的患者中約50%的患者在5年內(nèi)死亡。提示慢阻肺需引起臨床足夠重視，以便更早地診斷并進(jìn)行干預(yù)。

3 慢阻肺早防早治策略

慢阻肺早防早治的前提在于早期診斷。首先必須建立適合基層的慢阻肺防控體系，讓基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)成為慢阻肺早篩早診的主戰(zhàn)場(chǎng)。政府及管理部門(mén)需要在社會(huì)上對(duì)慢阻肺進(jìn)行大力宣傳教育，對(duì)基層醫(yī)生進(jìn)行專(zhuān)科培訓(xùn)，增強(qiáng)其對(duì)慢阻肺的全面認(rèn)識(shí)，掌握慢阻肺的流行現(xiàn)狀及漏診、誤診情況，從思想上認(rèn)識(shí)到早診、早治的重要性。

在基層醫(yī)院大力推廣肺功能檢查規(guī)范化建設(shè)。近年來(lái)鐘南山院士倡導(dǎo)的“像量血壓一樣檢查肺功能”項(xiàng)目正在全國(guó)推廣，也取得明顯的成效，但離肺功能檢查普及仍有較大的差距。另外國(guó)家將肺功能納入普通體檢項(xiàng)目也將是一項(xiàng)非常重要的措施。針對(duì)目前肺功能未能完全普及的情況下，呼氣峰流速（PEF）篩查可能是一項(xiàng)易行的方法。PEF儀相對(duì)便宜，操作方便，能夠反映氣道的通暢性。研究表明，以PEF 80%為切點(diǎn)，對(duì)慢阻肺篩查的敏感性為76.8%，特異性為83.8%；以60%為切點(diǎn)，篩選的敏感性為40.6%，特異性為98%；同時(shí)智能化簡(jiǎn)易肺功能設(shè)備（如呼吸家）也可能成為基層醫(yī)院慢阻肺初篩的重要手段。

基層單位及三甲醫(yī)院同樣需重視對(duì)慢阻肺高危人群篩查。臨床需重視慢性呼吸道癥狀出現(xiàn)；對(duì)長(zhǎng)期抽煙者、長(zhǎng)期接觸粉塵或有生物燃料如柴草、木頭、木炭、莊稼桿暴露史，有慢性呼吸道疾病家族病史者，需及時(shí)或更早地進(jìn)行肺功能等相關(guān)檢查；廣州呼吸健康研究院周天民教授等研究證明7項(xiàng)指標(biāo)問(wèn)卷（問(wèn)題包括年齡、BMI、吸煙包年、呼吸困難、咳嗽、呼吸系統(tǒng)疾病家族史、烹飪中生物燃料的暴露）是一種簡(jiǎn)單有效的篩查工具。此問(wèn)卷的篩查慢阻肺敏感性為60.6%，特異性為85.2%。當(dāng)考慮為高風(fēng)險(xiǎn)人群時(shí)，基層單位無(wú)肺功能檢查條件時(shí)需推薦到上級(jí)單位做進(jìn)一步評(píng)估。

非呼吸專(zhuān)科醫(yī)務(wù)人員同樣需重視這些高危人群。特別需提醒的是，臨床上不要認(rèn)為慢阻肺只發(fā)生在抽煙者，大型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［7］，我國(guó)非抽煙者慢性氣流受限的患病率女性為4.0%，男性為5.1%，而且發(fā)現(xiàn)這與低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、肺結(jié)核病史及農(nóng)村地區(qū)有關(guān)。同時(shí)需特別注意胸片檢查不能作為慢阻肺早期篩查的指標(biāo)，因?yàn)槎鄶?shù)早期慢阻肺患者胸片未能顯示明顯異常。臨床也注意到很多人在健康體查時(shí)胸部CT提示有肺氣腫，這往往是早期發(fā)現(xiàn)慢阻肺的重要線(xiàn)索，需進(jìn)一步檢查確診。

對(duì)于早期慢阻肺的治療，首先是避免煙霧等危險(xiǎn)因素的暴露。這需要有效的健康教育，以增加患者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)其在治療上的積極配合。研究表明，早期戒煙可使肺活量下降的速度減慢，咳嗽咳痰的癥狀均可有所逆轉(zhuǎn)；早期慢阻肺患者戒煙5年后能改善FEV1進(jìn)一步下降。因此對(duì)香煙依賴(lài)的慢阻肺患者，戒煙困難時(shí)應(yīng)囑患者到戒煙專(zhuān)科就診。慢阻肺患者的家屬若抽煙也需要戒煙，減少誘惑。在中國(guó)，基于社區(qū)的干預(yù)措施非常適合慢阻肺的管理和預(yù)防。周玉民教授等在社區(qū)中實(shí)施了完整的管理策略，包括系統(tǒng)性健康教育，強(qiáng)化和個(gè)體化干預(yù)，治療和康復(fù)，結(jié)果顯示這可以顯著改善慢阻肺的結(jié)局。而對(duì)于部分職業(yè)暴露或生活環(huán)境為主要危險(xiǎn)因素的患者，也建議其盡量避免或減少暴露。9年的隨訪(fǎng)顯示［8］，農(nóng)戶(hù)改善爐灶和安裝排風(fēng)扇后，顯著降低了室內(nèi)空氣污染物（如二氧化硫、一氧化碳）的濃度，同時(shí)伴有肺功能下降減慢，并且慢阻肺患病率下降。

早期慢阻肺的藥物治療。2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表我國(guó)學(xué)者重要研究成果，首次報(bào)道經(jīng)兩年長(zhǎng)效抗膽堿受體藥物（噻托溴銨）干預(yù)輕度慢阻肺，可有效提高患者肺功能，改善生活質(zhì)量和減少急性加重，同時(shí)觀(guān)察到了肺功能下降的速率有所減緩［9］，支持慢阻肺可能從早期藥物干預(yù)中獲益。

輕度慢阻肺同樣需長(zhǎng)期規(guī)范管理。慢阻肺作為慢性疾病已被納入國(guó)家慢病監(jiān)測(cè)體系，需要進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)跟蹤，監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)展。肺功能的改變是監(jiān)測(cè)患者病情變化的重要手段。另外，各種癥狀評(píng)估問(wèn)卷（如CAT，mMRC評(píng)分等）也是病情評(píng)估的有效手段。在長(zhǎng)期的管理中，治療依從性值得臨床醫(yī)生的關(guān)注，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在慢阻肺患者中，約45%的患者會(huì)在自我感覺(jué)良好時(shí)自行停藥，提示臨床醫(yī)生做好宣教的同時(shí)也要做好隨訪(fǎng)。

4 展望

慢阻肺給社會(huì)及患者帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，治療的目標(biāo)應(yīng)從減輕癥狀及避免急性發(fā)作轉(zhuǎn)為早期診斷、早期干預(yù)，阻斷疾病早期的病理進(jìn)展。在早期診斷方面，應(yīng)盡快建立適合基層醫(yī)院的慢阻肺篩查方法，推廣肺功能檢查，提高基層醫(yī)院對(duì)慢阻肺診斷水平；不同級(jí)層的醫(yī)療機(jī)構(gòu)均需重視對(duì)高危險(xiǎn)人群的篩選。在治療方面注重健康教育，積極倡議戒煙活動(dòng)，回避各種危險(xiǎn)因素，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)媒體讓大眾更積極參與慢阻肺的早診早治，建立適合我國(guó)國(guó)情的基于社區(qū)的綜合干預(yù)策略。另外，早期慢阻肺診療方面仍處于起步階段，在很多問(wèn)題上都缺乏理論指導(dǎo)，比如早期慢阻肺的確切定義、風(fēng)險(xiǎn)因素與病理演變過(guò)程與預(yù)后關(guān)聯(lián)、表型區(qū)分以及藥物如何選擇及確切療程，均需要大型臨床研究來(lái)闡明；在當(dāng)前政府支持下呼吸醫(yī)聯(lián)體正逐漸形成，基于信息網(wǎng)絡(luò)、大數(shù)據(jù)平臺(tái)正在建立，期待我國(guó)更多的基于大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進(jìn)我國(guó)慢阻肺的早防早治。