盛曉燕，彭朝勝，田 力，王 宇，楊 璐，夏 菁

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是以胃黏膜固有腺體萎縮伴腸上皮化生、異型增生為病理特點(diǎn)的常見臨床疾病。其與胃癌的發(fā)生存在著較為密切的關(guān)系，癌變率可達(dá)2%～10%[1]。因此有效治療CAG，逆轉(zhuǎn)胃黏膜病變，阻止癌前狀態(tài)對(duì)預(yù)防胃癌的發(fā)生具有重要的意義。CAG致病機(jī)制至今未完全闡明，近年來胃黏膜微循環(huán)障礙、炎性異常反應(yīng)在CAG發(fā)病中的作用越來越為大家所認(rèn)識(shí)。由此，理論上改善循環(huán)及針對(duì)炎癥的治療可使該類患者獲益，這也在一些臨床研究中被證實(shí)[2]。貝前列素鈉作為具有改善循環(huán)、抗炎的口服活性前列腺環(huán)素類藥物，已廣泛有效安全地運(yùn)用于心腦血管疾病中，但其對(duì)CAG的治療作用及安全性尚無報(bào)道。本研究旨在觀察替普瑞酮聯(lián)合貝前列素鈉治療幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)陰性CAG的療效，初步探討其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年2月至2016年5月南昌大學(xué)附屬三三四醫(yī)院內(nèi)科門診及住院收治的CAG患者120例，男性68例、女性52例，年齡34～76歲，隨機(jī)分為2組。觀察組男性36例、女性24例，年齡34～74歲，對(duì)照組男性32例、女性28例，年齡34～76歲。入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)電子胃鏡檢查和胃黏膜組織病理活檢確診,符合《中國慢性胃炎共識(shí)意見(2012年，上海)》的CAG診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性者，自身免疫性疾病、嚴(yán)重心肝腎功能不全、消化性出血及潰瘍、消化道腫瘤、凝血功能障礙、妊娠及哺乳期婦女、對(duì)本研究所用藥物過敏者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 一般資料 詢問病史，包括病程、生活習(xí)慣(吸煙史，飲酒史)、慢性疾病情況(高血壓、冠心病、糖尿病史)。

1.3 治療方法 對(duì)照組每日三餐后30 min服用替普瑞酮膠囊(日本衛(wèi)材制藥)50 mg，觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上三餐后同時(shí)加服貝前列素鈉片(北京泰德制藥)40 μg。2組均治療12周后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效觀察指標(biāo)及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]觀察2組患者治療前后的臨床癥狀(上腹飽脹、上腹痛、噯氣、食欲缺乏、惡心),行癥狀積分。積分標(biāo)準(zhǔn)：0分無癥狀；1分輕度(偶有癥狀，經(jīng)提醒能回憶起)；2分中度(常有癥狀主訴，但不影響日常生活)；3分重度(癥狀影響日常生活,難以忍受)。對(duì)每一名患者的每一項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，5種癥狀評(píng)分之和為患者的癥狀積分。每種癥狀最高評(píng)分為3分,總積分最高為15分。

根據(jù)積分變化率進(jìn)行三級(jí)評(píng)估。顯效:臨床癥狀消失或基本消失；有效:臨床癥狀有所改善或明顯減輕，積分減少50%以上；無效:臨床癥狀無改善或加重，積分減少不足50%?？傆行?%)=(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 病理組織學(xué)變化及療效標(biāo)準(zhǔn) 觀察2組患者治療前后胃黏膜病理情況，包括萎縮及腸化情況，診斷標(biāo)準(zhǔn)參見《全國慢性胃炎研討會(huì)共識(shí)意見》[5]。萎縮程度分為非萎縮、輕度萎縮、中度萎縮、重度萎縮4個(gè)等級(jí)。

療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效:腺體萎縮改善2個(gè)級(jí)別以上，或改善2個(gè)級(jí)別同時(shí)伴腸化生輕度改善以上，或黏膜萎縮改善一個(gè)級(jí)別同時(shí)伴腸化生改善和消失；有效:腺體萎縮、腸上皮化生輕度改善；無效:病理無改善或加重。總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 瘙癢、胸痛、皮疹、水腫、肝腎功能及凝血功能變化情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 2組患者性別結(jié)構(gòu)、年齡、病程、吸煙情況、飲酒情況、慢性疾病情況(高血壓病、冠心病、糖尿病)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.3 臨床癥狀改善情況比較 2組患者5種消化道癥狀積分治療前無明顯差異；治療后積分均明顯降低，觀察組又明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組顯效率及總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.3 胃黏膜病理改善情況比較 2組患者治療前胃黏膜萎縮程度及腸化情況相似，治療后明顯改善；觀察組腸化逆轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組胃黏膜病理改變顯效率及總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表1 2組一般資料

表2 2組臨床癥狀積分與療效

注：與治療前比較#P<0.05;與對(duì)照組比較*P<0.05

表3 2組胃黏膜病理改善情況[n(%)]

注：與對(duì)照組比較*P<0.05

2.4 不良反應(yīng)比較 治療過程中,所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組出現(xiàn)便秘2例，乏力2例；觀察組出現(xiàn)瘙癢1例，便秘1例，乏力3例，面色潮紅2例，上述不良反應(yīng)病例均能耐受，均未特殊處理，完成治療過程。治療后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能,凝血情況無明顯異常。

3 討論

CAG是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病。廣泛性胃黏膜固有腺體萎縮伴或不伴腸上皮化生為其主要病理特征及診斷要點(diǎn)。研究認(rèn)為CAG的發(fā)生及預(yù)后是多因素作用下，多基因?qū)е碌穆L演變發(fā)展過程，一般發(fā)展規(guī)律為“正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生及異常增生→胃癌”，CAG是腸型胃癌最主要的發(fā)病基礎(chǔ)[6]，已被定為胃癌前狀態(tài)。因此有效治療CAG，阻止及逆轉(zhuǎn)黏膜病理的演變對(duì)其治療和預(yù)后具有重要的臨床意義。CAG致病機(jī)制復(fù)雜，至今未完全闡明。既往研究多集中于Hp感染、飲食與環(huán)境、自身免疫因素等方面，形成了以根治Hp感染，抑酸及保護(hù)胃黏膜為核心的治療方法，但療效不一，至今有效的病理逆轉(zhuǎn)還不很理想。本研究通過觀察替普瑞酮聯(lián)合貝前列素鈉治療Hp陰性CAG患者的療效，探尋一種對(duì)CAG更為安全有效的綜合治療方法。

替普瑞酮作為一種萜烯類胃腸黏膜保護(hù)劑，已證實(shí)其可通過促進(jìn)胃黏膜微粒體中高分子糖蛋白及磷脂的生物合成，促進(jìn)胃黏液的分泌、維持黏液和疏水層的正常結(jié)構(gòu)和功能并促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素的合成等發(fā)揮對(duì)黏膜的全面保護(hù)和修復(fù)作用[7-8]。替普瑞酮現(xiàn)已在CAG的治療中取得了一定效果，但仍存在相當(dāng)一部分患者臨床癥狀未能有效改善，且病理改善不甚理想[9]。本研究發(fā)現(xiàn)單純替普瑞酮治療組臨床癥狀及病理改善總有效率僅為75.0%和65.0%，也充分證實(shí)了這點(diǎn)。因此,該治療方案還有待進(jìn)一步優(yōu)化。

近年來，隨著對(duì)CAG發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)胃黏膜微循環(huán)障礙、炎癥異常反應(yīng)、自由基損傷等在其發(fā)病及轉(zhuǎn)歸中也發(fā)揮著重要作用。基于該發(fā)現(xiàn)制定的治療方案在一些臨床試驗(yàn)中也顯示出了較傳統(tǒng)治療的優(yōu)勢(shì)[10]，但該類相關(guān)研究均局限于活血化瘀的中藥制劑，療效報(bào)道不一，且樣本量較少。貝前列素鈉是前列環(huán)素類似物的口服制劑，和中藥制劑相比，明顯具有更強(qiáng)、更廣泛的血管活性作用。它可以激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成，抑制多種因素引起的血小板黏附，起到抗血小板和擴(kuò)血管作用，從而改善微循環(huán)，減輕高凝狀態(tài)；可通過調(diào)節(jié)血管活性因子的產(chǎn)生及平衡，修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能[11]；還可減少炎癥因子生成，減輕炎癥反應(yīng)并改善和阻斷自由基和脂質(zhì)過氧化引起的各種損害[12]。目前，貝前列素鈉已成功運(yùn)用于多種栓塞性血管疾病的治療[13]，并取得良好的預(yù)期。對(duì)于同樣存在類似致病機(jī)制的CAG，貝前列素鈉是否也具有很好的協(xié)同治療作用及其安全性尚未見相關(guān)報(bào)道。我們的研究顯示，替普瑞酮聯(lián)合貝前列素鈉能明顯提高CAG的臨床療效，其將替普瑞酮單藥治療的癥狀及病理改善總有效率由75.0%和65.0%提升至91.7%和81.7%，說明了貝前列素鈉在CAG中具有良好的治療作用。對(duì)結(jié)果進(jìn)一步細(xì)分還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥對(duì)于重度萎縮改善似乎更為明顯(7/8對(duì)比4/7),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組的重度萎縮病例太少有關(guān)。本研究還同時(shí)觀察了2組患者治療中的不良反應(yīng)，所有入選者均完成的療程，在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，替普瑞酮聯(lián)合貝前列素鈉能夠更好地治療CAG，一定程度上有效阻止及逆轉(zhuǎn)CAG胃黏膜病理的演變，且安全性好。

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