徐蕾 金鋒 劉詩盈 王愛平

1中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（沈陽110001）；2中國醫(yī)科大學(xué)（沈陽110001）

乳腺癌的發(fā)病率無論是在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家都位列女性惡性腫瘤的首位，占據(jù)新發(fā)病例的30%，預(yù)計到2021年，中國乳腺癌患者將高達(dá)250萬［1-2]。但是，隨著醫(yī)療手段的進(jìn)步，很多癌癥實現(xiàn)了早診斷，早治療，乳腺癌的5年生存率有了顯著的提高，病死率從1989年到2015年下降了39%［1]。乳腺癌是與雌激素關(guān)系密切的腫物，人體內(nèi)分泌的雌激素可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長。盡管手術(shù)及后續(xù)的輔助治療（如放療、化療）有可能已清除絕大多數(shù)癌細(xì)胞，但尚不能完全殺滅癌細(xì)胞，癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍然存在。雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）為陽性的乳腺癌患者必須接受規(guī)范的內(nèi)分泌治療才能提高生存率，是乳腺癌患者綜合治療中不可或缺的療法。美國臨床癌癥協(xié)會（The American Society of Clinical Oncology，ASCO）和國家癌癥協(xié)作網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實踐指南建議，雌激素或孕激素受體表達(dá)陽性的乳腺癌患者術(shù)后需要接受5～10年的內(nèi)分泌治療［3]，輔助內(nèi)分泌治療通過選擇雌激素受體調(diào)節(jié)劑（例如，他莫西芬）和芳香化酶抑制劑（例如，阿那曲唑）可以有效的減少乳腺癌的復(fù)發(fā)和病死率［4-5]，盡管內(nèi)分泌治療可以給乳腺癌患者帶來很多益處，但乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的依從性總體水平不佳［6]，有31%～73%的患者終止了內(nèi)分泌治療，每天的服藥依從性不理想的情況（不到80%的每日服藥量），間歇的不好的依從性會預(yù)示著提早終止治療，因此降低了治療的效果［7-8]。影響依從性的因素主要包括疾病因素、藥物因素、社會支持等因素［9-13]，本文將從影響乳腺癌內(nèi)分泌治療依從性的社會心理學(xué)因素和干預(yù)措施兩方面介紹相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 社會心理學(xué)的因素

影響依從性的社會心理學(xué)因素主要包括人際因素和個人內(nèi)在因素，例如患者的因素（例如，性格等），社會支持，醫(yī)患溝通，健康照護(hù)、健康信念等因素，除此之外還有很少被測量的社會心理因素和行為變量［14]。

1.1 人際因素人際因素包括患者從家庭、朋友那里得到支持；與健康照護(hù)提供者相互溝通。來自家庭和社會的較低水平的情感支持會與治療的持續(xù)性的降低有關(guān)［15-16]。在中國的男性乳腺癌患者中，低的社會支持影響了在確診1年后的他莫西芬服用的依從性，在5年治療期間，依從性呈下降趨勢［17]。一項在絕經(jīng)前年輕（年齡＜40歲）法國乳腺癌患者的研究中，低情感的、沒有幫助性的社會支持與提前終止他莫西芬治療有關(guān)［10]。與醫(yī)療提供者的各種各樣的互動溝通也與內(nèi)分泌治療的依從性和持續(xù)性有關(guān)。診斷后，以病人為中心的與腫瘤專家溝通的程度與治療持續(xù)性呈正相關(guān)［18]；但也有研究顯示人際間的照護(hù)過程（例如，醫(yī)生與病人的溝通）與治療的持續(xù)性是不相關(guān)的［19]。雖然患者沒有接受足夠多的有關(guān)內(nèi)分泌治療的信息是與治療的中斷無關(guān)的，但是接受了低質(zhì)量或者不易理解的醫(yī)療信息會預(yù)示著治療的中斷，尤其在服藥的前16個月內(nèi)［20]。例如，如果患者沒有得到很好的副作用方面的指導(dǎo)會增加終止治療的可能性，尤其是在前4年之內(nèi)，即使是在副作用程度的物理調(diào)理之后［21]。除了醫(yī)療提供者的行為，患者在醫(yī)療互動溝通中感知到自己的角色作用也與治療的依從性有關(guān)，較高自我效能的患者可以堅持至少3年的治療［18]。在患者參與治療決策方面，如果患者自覺在治療決策中的作用不強(qiáng)則很可能預(yù)示著診斷后的4年內(nèi)治療的中斷率增加［21]。

1.2 個人內(nèi)在因素個人內(nèi)在因素包括生活質(zhì)量，健康狀況，精神和心理健康，情緒相關(guān)癥狀和診斷，疾病相關(guān)知識、內(nèi)分泌治療的健康信念等都與依從性相關(guān)［10，12，17，20，22-24]。有些研究表示腫瘤相關(guān)生活質(zhì)量，例如一般情感狀況沒有顯示與內(nèi)分泌治療的依從性有直接相關(guān)性；但也有研究與此結(jié)論相反，整體的生活質(zhì)量較好的患者治療中斷的可能性會很低［19]。抑郁的癥狀水平不能預(yù)示依從性、治療的中斷行為或內(nèi)分泌治療的終止［10，20，25-26]。然而抑郁的診斷與治療終止的可能性有關(guān)。在一項服用他莫西芬和芳香化酶抑制劑類的兩組病人的回顧性分析中，抑郁的診斷與前3年的治療中斷有關(guān)（HR=0.92，95%CI0.87～0.97，P=0.002；OR=1.57，95%CI1.44～1.70，P＜ 0.001）［27-28]。治療依從的患者治療2年后比不依從的患者更容易產(chǎn)生早期治療的焦慮癥狀［25]。相似的，越不擔(dān)心癌癥復(fù)發(fā)的患者更容易發(fā)生治療的中斷，說明對癌癥復(fù)發(fā)高度恐懼的患者往往依從性好。自診斷后開始接受心理幫助和心理治療（抗抑郁治療，催眠治療，鎮(zhèn)靜治療）的患者不容易發(fā)生治療中斷［20]。BENDER等［29]對美國91例早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療的依從性與影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，在第一個18個月的治療階段中，內(nèi)分泌治療的依從性明顯下降（P＝0.000 9），影響因素中，治療前的憂郁和焦慮等負(fù)面情緒會預(yù)示治療的不依從；經(jīng)濟(jì)困難、疾病的分期和復(fù)雜的治療方案等會增強(qiáng)負(fù)面情緒的癥狀進(jìn)而影響內(nèi)分泌治療的依從性；超過三分之二的生存者沒有完成5年的內(nèi)分泌治療。

對于治療的決定平衡變量，患者在感知到他莫西芬治療的益處的同時也會感知到用藥的風(fēng)險，具體的對于用藥治療的決定的顧慮可能會與治療的不持續(xù)性有關(guān)［19]。SHELTON等［30]在對影響內(nèi)分泌治療決定因素的研究中發(fā)現(xiàn)，對內(nèi)分泌治療會減少乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險的這種積極的信念會影響是否開始內(nèi)分泌治療的決定。有兩個研究評估了患者對于他莫西芬使用的信念，決定平衡得分在零分或負(fù)數(shù)的患者，感覺用藥的風(fēng)險≥益處，終止治療的可能性是得分為正數(shù)的患者的三倍。得分為正數(shù)的患者是認(rèn)為他莫西芬治療的益處大于風(fēng)險（OR=3.0，95%CI1.6～5.6）［22-23]則相對比較不易終止治療。同樣的，在一項橫斷面調(diào)查的研究中，較低的他莫西芬使用的必要性的感知預(yù)示著治療的不依從［24]。大多數(shù)病人對乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要性及乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的易感性認(rèn)識不足，隨著身體狀況日漸好轉(zhuǎn)對內(nèi)分泌治療的依從性就逐漸降低，影響了疾病治療的結(jié)局，產(chǎn)生了嚴(yán)重的后果［16，22]。在對平均年齡39歲的年輕乳腺癌患者的依從性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有著積極態(tài)度和情感的患者以及較高經(jīng)濟(jì)地位的患者有著較高的依從性，對于內(nèi)分泌治療的感知方面，48%的患者感覺到內(nèi)分泌治療是必要的，且依從性較高［31]。納入523人的BQUAL研究也表明，對于內(nèi)分泌治療有更積極的、正面的態(tài)度的患者中斷治療的可能性會更低［19]。SIMON等［32]對161例乳腺癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)，藥物的副作用和治療信心的缺乏是不依從的主要原因，而癌癥診斷的重要性、對復(fù)發(fā)的恐懼和經(jīng)常的隨訪是患者依從的主要原因。這些研究說明健康信念等影響因素很大程度影響了內(nèi)分泌治療的依從性，所以，針對他莫西芬等藥物治療的價值和復(fù)發(fā)風(fēng)險的健康信念的教育等干預(yù)措施可能會減少患者中斷內(nèi)分泌的治療。

1.3 人口學(xué)因素社會人口學(xué)因素：如年齡、種族、宗教信仰、文化程度，職業(yè)［16，33]等因素可以影響用藥的依從性，但是研究的較少，樣本量偏小。

1.3.1 年齡因素隨著年齡增大，記憶力下降，經(jīng)濟(jì)收入減少，個人主觀性強(qiáng)，對治療的理解能力下降，致使依從性差［5，34，36-37]，還有研究顯示的是年齡偏小組的依從性較差，年齡＞70歲組的中斷治療的風(fēng)險明顯低于年齡＜70歲組（HR=0.75，95%CI0.66～0.85）［5]。還有研究表示，年齡偏大（＞75歲）或偏小組（＜55歲）的患者均不太愿意開始或接受內(nèi)分泌治療，因而依從性均不好［38]。因每個研究的年齡區(qū)間分組不同，且根據(jù)絕經(jīng)情況，絕經(jīng)前后的患者治療方案可能不同等原因［35]，其治療引起的副作用和治療費用也是主要的影響依從性的因素，并不能完全跟年齡因素區(qū)分，所以尚未不能形成一致結(jié)論。

1.3.2 種族因素關(guān)于種族因素對內(nèi)分泌治療的影響的研究略少，我國幾乎沒有。LIVAUDAIS等［39]對美國加州北部的KPNC研究發(fā)現(xiàn)：中國人和拉丁裔比非拉丁裔白人開始輔助內(nèi)分泌治療的可能性低（OR分別為0.82和0.78）。PARTRIDGE等［40]對美國新澤西州2 378名白人和非白人的他莫西芬治療依從性的比較中發(fā)現(xiàn)：非白人的依從性不佳。相反的是：MA等［41]依從性的研究中，在比較種族因素上發(fā)現(xiàn)，白人對他莫西芬更不易依從，但不是主要預(yù)后影響因素。

2 乳腺癌內(nèi)分泌治療依從性的行為干預(yù)研究現(xiàn)狀

通過檢索文獻(xiàn)并對文獻(xiàn)評價，最終納入分析了5篇國外干預(yù)研究和2篇國內(nèi)研究。其中3篇國外研究和1篇國內(nèi)研究表明干預(yù)措施未能顯示對依從性的干預(yù)是有效的，結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義，干預(yù)方式主要有發(fā)放教育手冊，通過信件對患者進(jìn)行教育及隨訪，采用電話方式由護(hù)士進(jìn)行隨訪，提供藥物服藥提醒服務(wù)，提供心理教育課程，以及病人導(dǎo)航模式進(jìn)行干預(yù)和隨訪。

2.1 以教育材料為主的干預(yù)方案以教育材料為干預(yù)內(nèi)容的干預(yù)方案為主，干預(yù)手段包含信件郵寄、電話隨訪及提醒等，但是由于多數(shù)研究干預(yù)時間較短，干預(yù)的效果評價顯示多數(shù)研究未顯示出干預(yù)方案的效果。

The Patient’s Anastrozole Compliance to Therapy（PACT）研究中，患者服用阿那曲唑的依從性的研究為隨機(jī)對照實驗設(shè)計，測量了由教育材料和每月的提醒的干預(yù)方案對德國的絕經(jīng)后乳腺癌患者的影響。教育材料以郵寄的方式給予干預(yù)組的患者，包括9個小冊子和10封個人信件，均已非專業(yè)用語寫作。內(nèi)容包括乳腺癌的知識，治療方法，藥物的副作用，提高依從性的方法，飲食指導(dǎo)，鍛煉指導(dǎo)等和每月的治療持續(xù)性的提醒（例如給予7 d藥片小盒，可以放在口袋的鏡子等禮物）。干預(yù)1年后，干預(yù)組的患者和常規(guī)對照組的患者的依從性和持續(xù)性比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義［42]。The Compliance of Aromatase Inhibitors Assessment in Daily Practice through Educational Approach（CARIATIDE）研究為PACT實驗在18個國家開展的多中心隨機(jī)對照實驗，為了測試PACT實驗的干預(yù)方案是否有效［43]。研究結(jié)果顯示，干預(yù)方案對依從性和持續(xù)性的影響在瑞典和芬蘭起到了正面的影響，而在奧地利和瑞士卻是產(chǎn)生了負(fù)面的影響，在剩余的國家顯示為差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。The Compliance in Adjuvant Treatment of Primary Breast Cancer Study（COMPAS）研究［44]為在德國進(jìn)行的三組RCT研究，測試了2種干預(yù)方案對于服用AI的患者的依從性的影響。對照組接受常規(guī)指導(dǎo)，接受信件的干預(yù)組的患者為接收積極的提醒信，內(nèi)容包括疾病的重要性和影響，AI類藥物的影響，護(hù)士對于問題的解答等，除此之外還接收關(guān)于乳腺癌的一般信息的宣傳冊，內(nèi)容包括癌癥，運動，營養(yǎng)等信息。電話參與干預(yù)組的患者接收來自護(hù)士的半結(jié)構(gòu)式訪談，給予患者動力，提醒和個性化的信息指導(dǎo)，例如患者對于醫(yī)療問題的反饋等。雖然結(jié)果初始分析表明信件組和電話組對于依從性無明顯影響，但后續(xù)匯集分析表示，兩組干預(yù)組對依從性的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，信件干預(yù)組對于持續(xù)性也具有影響。The Improving Patient Access and Adherence to Cancer Treatment（IMPAACT）研究［45]為依據(jù)健康信念模式和社會文化解釋理論為基礎(chǔ)設(shè)計的病人導(dǎo)航模式干預(yù)方案（TPN）和常規(guī)高級護(hù)理方案，干預(yù)組是在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上加上TPN方案，為隨機(jī)對照實驗。干預(yù)組在開始時會接受一個結(jié)構(gòu)式的電話訪談，來確定影響依從性的障礙因素，提供健康教育，解決問題的策略和自我管理支持。雖然對于干預(yù)效果的研究結(jié)果沒有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，因為研究未能明確依從性的定義和標(biāo)準(zhǔn)，還有潛在的數(shù)據(jù)丟失，有153例患者參與了內(nèi)分泌治療，但納入的數(shù)據(jù)只有44例，所以不能說明結(jié)果的準(zhǔn)確性，而且測試人群只是西班牙裔族群，有一定的局限性，此研究干預(yù)方案可以今后繼續(xù)實踐證明。

YU等［46]在中國大陸地區(qū)進(jìn)行的多中心研究在10個中心測試了PACT教育方案的依從性的干預(yù)效果，研究人群同樣是絕經(jīng)后乳腺癌患者，干預(yù)方案內(nèi)容只有語言改變成中文，其他沒有大的改動，研究設(shè)計不是隨機(jī)對照設(shè)計，10個地點實施干預(yù)方案，10個地點實施常規(guī)方案。研究的結(jié)果：干預(yù)組的方案對依從性的影響依然沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 個體化隨訪干預(yù)方案朱葉卉等［47]研究設(shè)計的乳腺癌個體化隨訪干預(yù)方案為隨機(jī)對照實驗。為每位患者提供《乳腺癌患者內(nèi)分泌治療服藥指導(dǎo)手冊》，帶鬧鈴的藥盒，該藥盒為患者內(nèi)分泌治療服藥專用藥盒，藥盒的鬧鈴用于每日提醒患者定時服藥。對照組的干預(yù)常規(guī)?？谱o(hù)理和包括研康沙龍為患者提供的疾病相關(guān)知識講座和研康沙龍網(wǎng)絡(luò)交流平臺，疾病治療相關(guān)知識板塊供患者自愿選擇參加學(xué)習(xí)。干預(yù)組措施為除了對照組的措施外還有建立一對一的隨訪關(guān)系，指導(dǎo)記錄內(nèi)分泌藥物服藥日記，提供提醒續(xù)藥服務(wù)，個體化的電話隨訪，提供多樣化的溝通渠道等。效果對比干預(yù)組的藥物占有比例高于對照組，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，說明護(hù)士主導(dǎo)的個體化隨訪可以顯著提髙乳腺癌患者內(nèi)分泌治療醫(yī)囑服藥依從性。

綜上所述，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的服藥依從性隨時間變化逐年降低，總體服藥依從性不佳，服藥的依從性的受到患者自身的心理社會因素、醫(yī)療照護(hù)因素等諸多內(nèi)外影響因素，部分國家地區(qū)的以教育材料發(fā)放為主的干預(yù)方案對于提高乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的依從性有一定意義，但仍需更長干預(yù)時間以評價干預(yù)方案效果，且目前國際已注冊的臨床干預(yù)實驗的干預(yù)方式由傳統(tǒng)的發(fā)放教育手冊的方式向以科技手段為主要干預(yù)方式轉(zhuǎn)變，例如利用手機(jī)APP等（NCT01515800D，NCT02400060等）［48]，因為國內(nèi)目前對于內(nèi)分泌治療的依從性的高質(zhì)量干預(yù)研究較少，今后的干預(yù)研究中可以結(jié)合個體化的干預(yù)及隨訪方式，根據(jù)不同患者依從性差的原因進(jìn)行有針對性的精準(zhǔn)化的根據(jù)相關(guān)健康行為理論構(gòu)建系統(tǒng)的干預(yù)及隨訪模式可能會提高內(nèi)分泌治療的依從性。