馬蘭蘭 湯展宏

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學二病區(qū)（南寧 530021）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種由多病因觸發(fā)的彌漫性肺泡炎癥及肺泡間質水腫，進而出現(xiàn)低氧血癥的一類綜合征，其本質就是MODS在肺部的發(fā)生，病情進展快、治愈困難、病死率高［1]。隨著ARDS新的治療手段不斷出現(xiàn)，但ARDS臨床病死率未能明顯降低，治療難度仍較大，因而探求更安全有效的治療手段一直是當前研究的熱點。臨床上的亞低溫是指核心溫度范圍控制在28～35℃，20世紀90年代VILLAR等病例對照研究中第一次發(fā)現(xiàn)亞低溫對膿毒癥伴ARDS有改善作用，自此以后學者逐步研究亞低溫治療在ARDS中的運用，治療中隨之也引發(fā)一些并發(fā)癥，人們對其探討一度處于低沉階段。近年來，亞低溫的治療領域逐漸擴大，其理論支持根源也逐漸完善，基礎及實驗研究顯示亞低溫對ARDS有治療作用，有少量臨床研究證實了亞低溫在ARDS中的應用價值，但亦有臨床觀察研究得出急性肺損傷早期低體溫患者預后較差的結論［2]。但亞低溫能否用于ARDS的肺保護及其保護機制仍處于研究探索中。亞低溫治療機制復雜，可能由于受損細胞對溫度具有敏感性［3]、應激系統(tǒng)［4]有關。本文主要從ARDS發(fā)生的可能機制、亞低溫治療機制、臨床應用以及并發(fā)癥等方面闡述最新研究進展，旨在對ARDS的治療及并發(fā)癥的預防提供新思路。

1 急性呼吸呼吸窘迫綜合征發(fā)生的可能機制

1.1 損傷作用肺組織受到直接或間接損害，肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞間黏附作用減弱，肺-血管屏障衰弱，水、氣失衡，形成彌漫性肺水腫。血管內皮生長因子VEGF緩慢釋放入血在正常機體內維持一定的生理穩(wěn)態(tài)。致病因素作用下，VEGF進入內皮細胞，導致肺-血管屏障通透性大大增強，甚至發(fā)生肺水腫。最新研究顯示，一些VEGF的異構體對ARDS可能有治療作用，可能與其抗血管生成有關［5]。

1.2 炎性介質、細胞因子和腫瘤壞死因子機制機體內中性粒細胞及炎性因子的激活損傷肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞，都是導致ARDS的因素，沉默肺中性粒細胞可以減輕急性肺損傷。近年ARDS中巨噬細胞的致病作趨多，F(xiàn)AN等［6]顯示肺泡巨噬細胞通過對肺部其他免疫細胞群體的影響而在肺部炎癥發(fā)展中起重要作用，細胞死亡和組織炎癥形成陽性反饋循環(huán)，最終導致放大的炎癥，促使疾病發(fā)展。研究［7]顯示，腫瘤壞死因子（TNF-α）能夠介導細胞凋亡，促使內皮細胞通透性擴增，與MicroRNAs有關。

1.3 炎癥通路機制ARDS的發(fā)病的起始環(huán)節(jié)與Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）的表達、激活有密切的關系［8]。近年，TLR4及其相關炎癥信號通路在ARDS中的作用逐漸引起了關注。本課題組前期大量研究發(fā)現(xiàn)：TLR4介導的免疫固有反應擴大；TNF-α持續(xù)分泌引起的炎癥爆發(fā)反應；肺泡面活性蛋白A等修復因子的減少，最終導致炎癥網紊亂，加劇肺部炎癥。大量研究顯示，TLR-TLR之間相互作用有著重要生理病理意義，不同受體分子之間可通過相互作用，從而使肺炎癥反應維持在較長水平［9-10]。

2 亞低溫治療ARDS的保護機制

2.1 降低新陳代謝速率，平衡氧及糖正負平衡亞低溫能降低機體新陳代謝，降低氧自由基水平，促使供需平衡［11]。國內學者研究顯示，亞低溫能通過改善溶酶體功能和自噬通量免于缺氧/缺糖/再灌注誘導的損傷［12]。亞低溫還可通過改變蛋白起保護作用，研究［13]顯示，亞低溫通過修飾PAR-相關蛋白表達來治療氧葡萄糖剝奪誘導的細胞死亡?？傊瑏喌蜏刂委煓C制復雜，但臨床療效確實存在。

2.2 下調炎性和負性物質的形成研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療可操控中性粒細胞聚集，本課題組還發(fā)現(xiàn)通過TLR通路調節(jié)TNF-α、ILs的產生，抑制炎癥失控反應。XIA等［14]研究表明短期輕度低溫可降低肺順應性和肺血管阻力，增加全身抗炎反應，甚至能減輕腎臟病理損傷犬ARDS模型犬的腎臟病理損傷。

2.3 抑制細胞的凋亡機體受到外界環(huán)境的刺激可能導致細胞凋亡，機體炎癥反應中由TNF介導的細胞壞死性凋亡最為常見。細胞凋亡還涉及基因調控方面，USHIO等［15]研究表明NF-κBp65是亞低溫的重要介質，RNA結合蛋白RBM3在亞低溫期間的表達被NF-κBp65活性上調，保護細胞免于凋亡。最新國外一項Western blot結果表明，亞低溫減弱細胞凋亡誘導因子的核轉位，抑制聚聚合酶-1的過度活化以減少DNA損傷［13]。

3 亞低溫治療的臨床應用

3.1 降溫開始的時機及持續(xù)時間20世紀年代末，亞低溫作為其他治療方法無效的終末選擇，一直認為早期運用亞低溫治療效果最佳。一項前瞻性隨機對照試驗研究中，將勞力性中暑患者分別于發(fā)病后2、4和6 h分別開始亞低溫，各組方法相同，亞低溫2 h應用可有效保護患者器官的生理功能，減少MODS的發(fā)生［16]。32～34℃亞低溫治療4 h可降低肺彈性和肺血管阻力，增加全身抗炎反應，可減輕犬油酸引起的ARDS［14]。國內外亞低溫治療開始及持續(xù)時間各報道都有所差異，進行亞低溫治療ARDS時，應充分考慮外在條件及內在因素等多方面，嚴格控制亞低溫治療時機。

3.2 目標溫度溫度的控制對亞低溫治療也是一個重要因素，目前對溫度的控制沒確切的規(guī)定，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫組（32～34℃）相對于常溫組（36～37℃）ARDS鼠模型炎癥減輕，一項多中心隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，33～34℃的亞低溫在預防急性肝衰竭顱內高壓或總體生存期方面相對于36℃的亞低溫獲益，兩種溫度條件下不良事件發(fā)生率和總體病死率相似［14]。國內外目標溫度控制目前尚未統(tǒng)一，結合不同治療環(huán)境下降溫技術實施難度、不同患者疾病基礎差異、并發(fā)癥等多方面綜合考慮亞低溫治療ARDS目標溫度的設定。

3.3 降溫技術傳統(tǒng)的降溫方法主要低溫物體置于頭部、頸部，腋窩、腹股溝等大血管搏動處，降溫方式缺乏溫度反饋系統(tǒng)，降溫效果不可靠，并發(fā)癥較多，已逐漸被淘汰。目前有通過控溫毯控制血溫恒溫、低溫治療儀、低溫灌注液來降溫?？傊?，亞溫度控制技術復雜多變。溫度控制范圍不同研究報道不同，局部亞低溫或全身性亞低溫都有報道對ARDS有改善作用。

3.4 復溫及體溫監(jiān)測快速或過緩慢復溫都會產生不良反應，目前多主張自然復溫，也就是停止亞低溫治療以后，每4 h復溫1℃，在12 h以上復溫到37℃左右。

4 亞低溫療法的并發(fā)癥

4.1 心律失常ZHANG課題組在大量試驗研究中發(fā)現(xiàn)，中度亞低溫顯著增加血小板減少癥和心律失常的風險［17]。但最新研究［18]顯示，心率變異性的持續(xù)性變化是由潛在的腦損傷驅動的，而不是亞低溫驅動過程，這對亞低溫治療伴潛在顱腦損傷性疾病有了新認識，具體作用機制有待研究。

4.2 電解質和酸堿平衡紊亂研究顯示，亞低溫治療疾病同時電解質紊亂之間存在差異（P=0.033＜0.05），亞低溫組高鈉血癥和高鉀血癥發(fā)生率高于常溫對照組［19]。ARDS疾病本身會導致高碳酸血癥［20]，推測可能與肺肌肉萎縮和功能障礙相關。酸中毒、亞低溫之間相互作用，最終會發(fā)生凝血紊亂，加重病情。低溫主要延長起始階段，而酸中毒延長了凝血酶生成的繁殖階段，酸中毒會增加纖維蛋白原的分解，而低溫會損害其合成。酸中毒和低溫有附加作用［21]?？傊瑏喌蜏刂委煂膊∮绊懮婕岸喾矫嫔聿±硪蛩?。

4.3 呼吸道感染LAUPLAND等［22]研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的亞低溫治療患者后，12%患者發(fā)生ICU獲得性肺炎，在未出現(xiàn)嚴重敗血癥或感染性休克的患者中，嚴重的亞低溫會增加重癥監(jiān)護室感染的風險。有研究顯示，在成人研究中圍術期亞低溫降低營養(yǎng)和氧氣向組織的傳遞，增加了感染性并發(fā)癥的風險［23]。

4.4 凝血功能障礙過低的亞低溫通過影響血小板表面黏附和聚集促進凝血障礙［24]。若亞低溫過低，不僅影響血液粘滯度，會對整個凝血級聯(lián)有影響。亞低溫治療下代謝產物CO產生的增多導致抗血栓功能的削弱，血液稀釋、亞低溫、纖維蛋白溶解和酸中毒對血塊形成和血小板功能的作用不同，一個因素的影響可能會對另一個因素產生影響［25]。

5 小結與展望

臨床上已有不少研究證明亞低溫能改善急性肺損傷患者肺功能，近些年來對TLR在ARDS發(fā)病機制的研究，有望對ARDS的防治尋找新的治療靶點。亞低溫治療時應注意治療時間窗、溫度窗、維持低溫時間、復溫速率，盡量減少亞低溫治療副作用及其并發(fā)癥的預后。但目前亞低溫治療的方法和持續(xù)時間尚無定論。在顱腦損傷患者的相關研究中表明，全身性降溫較局部降溫更快達到目標亞低溫，更有利于亞低溫的控制和維持，這對于機體保護是具有重大意義，但是同時會帶來各種并發(fā)癥發(fā)生率的升高，兩者間的平衡關系難以把握。這種矛盾同時也發(fā)生在亞低溫療程上，炎癥高峰發(fā)生通常為損傷后的3～5 d，在較早階段停止亞低溫治療，損傷可能會進一步惡化［26]，也有相關研究表明較長時間的亞低溫治療會帶來較好的結果［27]，但是長時程亞低溫治療并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增高。

最新關于ARDS機械通氣國外指南提供了包括低潮氣量和吸氣壓力通氣，俯臥位，高頻振蕩通氣，較高的呼氣相對較低的呼氣末正壓，肺復張操作和體外膜氧合6項干預措施相關的基于證據的建議。管理的基石仍然是機械通氣，目標是盡量減少呼吸機引起的肺損傷。盡管有研究報道一些藥物對ARDS有改善作用，但最新出現(xiàn)的藥物療法靶向ARDS的病理生理改變，并不是有益的，并且表現(xiàn)出可能的危害［28]，尚無針對基礎病理的藥物治療已被證明是有效的，并且管理仍然支持肺保護性機械通氣，建議不要在ARDS成人中常規(guī)使用其他藥物，此外，護理對亞低溫治療預后起著積極作用［29]。目前國內外對ARDS治療是否可以聯(lián)合亞低溫與上述治療方法綜合運用的報道較少，有望成為新的治療契機。綜合運用可以揚長避短，減少并發(fā)癥，療效達到最佳。但綜合療法難度系數(shù)增加，難以把控未知困難。總之，隨著ARDS治療機制及新治療不斷涌現(xiàn)，有望對ARDS治療的研究取得更豐碩成果。