鄭曉金，李 凱，歐鳳榮*

0 引言

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是全球第3大常見癌癥和第4大癌癥死亡原因[1]。結(jié)直腸癌受地域因素影響，60%發(fā)生在經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)。近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2013年全國新發(fā)病例為348 000例，粗發(fā)病率為25.57/100 000；死亡165 000例，粗死亡率為12.11/100 000，分別居于惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率的第4位和第5位[2]。國際癌癥研究機構(gòu)(International agency for research on cancer，IARC)指出，結(jié)直腸癌給社會及家庭造成巨大的經(jīng)濟壓力，因此，尋求可獲得較大收益/投資比的預(yù)防和篩查措施意義重大。近年來，對結(jié)直腸癌相關(guān)危險因素的研究已有較大進步，本文將綜合國內(nèi)外現(xiàn)有研究對結(jié)直腸癌相關(guān)危險因素進行綜述。

1 不良生活方式與結(jié)直腸癌

吸煙是許多惡性腫瘤發(fā)病的危險因素。目前，有關(guān)吸煙與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究較多，但由于研究人群及樣本量不同，其結(jié)果有差異。來自美國、歐洲等的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者的患病風(fēng)險較從不吸煙者增加20%，且吸煙與直腸癌的關(guān)系較結(jié)腸癌更為密切；結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險還與每日吸煙量、吸煙年限及累計吸煙量呈劑量反應(yīng)關(guān)系[3]。Yang等[4]對8項觀察性研究的分析發(fā)現(xiàn)，被動吸煙是直腸癌發(fā)生的危險因素，此相關(guān)性在男性患者中更為顯著。賈漫漫等[5]對家庭二手煙暴露情況與女性結(jié)直腸癌死亡率進行分析顯示，丈夫煙齡超過(包括)40年與女性結(jié)直腸癌死亡率相關(guān)。

酒精(乙醇)在人體內(nèi)會產(chǎn)生具有致癌性的代謝副產(chǎn)物或中間代謝產(chǎn)物，大量飲酒及長期酗酒會對人體造成巨大傷害。Fedirko等[6]對61項研究進行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，中度飲酒者(12.6～49.9 g/d)和重度飲酒者(≥50 g/d)發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險分別是不飲酒者的1.21倍和1.24倍。此外，由于釀造原料和釀造方法的差異，飲用不同類型酒的患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險也不同。研究顯示，與不喝酒和喝酒但不喝啤酒者相比，喝啤酒者患病風(fēng)險更高[7]，可以推測啤酒與結(jié)直腸癌的聯(lián)系更為密切，這可能由于啤酒中含有亞硝胺所致。但也有學(xué)者得出相反的結(jié)論。飲酒對癌癥發(fā)生的影響是一個長期復(fù)雜的積累過程，癌癥與飲酒的量及其類型的相關(guān)性還有待深入的研究。

近年來，久坐成為多種疾病的隱形殺手，長期靜坐使得人體腸道蠕動減慢，有害物質(zhì)在腸道內(nèi)滯留并刺激腸黏膜。調(diào)查顯示，體育鍛煉可減小結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，而久坐與結(jié)直腸癌的高死亡風(fēng)險相關(guān)[8-9]。

2 飲食因素與結(jié)直腸癌

飲食因素是改變結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)鍵因素。研究表明，增加谷類等植物性食物攝入比例可預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生[7]。Zhao等[10]研究表明，紅肉及加工肉制品的攝入與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。這可能由于紅肉中含有大量的血紅素鐵，不僅會損傷DNA，還會形成N-亞硝基化合物(NOC)；且經(jīng)高溫烹調(diào)的肉類食品會產(chǎn)生雜環(huán)胺類和多環(huán)芳烴等促癌、致癌物。關(guān)于魚類消費量與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究顯示，大量食用魚肉可使結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡風(fēng)險降低[11]，這可能與魚肉中存在大量可減少黏膜上皮細胞增殖且具有抗炎作用的ω-3不飽和脂肪酸相關(guān)。此外，不良的飲食習(xí)慣，如經(jīng)常食用腌、烤、熏、炸等食物及吃飯不規(guī)律、暴飲暴食等均是結(jié)直腸癌的危險因素。

研究表明，膳食纖維可吸收水分，可有效縮短排便時間，從而降低致癌物質(zhì)與腸黏膜作用；其次，膳食纖維經(jīng)細菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸，改善腸道微環(huán)境[12]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維總量與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)，且對年齡、性別、生活方式及飲食等因素進行調(diào)整后該相關(guān)仍存在[13]。高膳食纖維可以降低非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的特異性死亡率和總死亡率[14]。一些維生素和礦物質(zhì)也參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生。維生素D可以調(diào)節(jié)腸上皮穩(wěn)態(tài)，通過抗增殖、促分化、促凋亡及免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。高水平血清VD3可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生及改善預(yù)后[15-16]。鈣可以通過與腸腔中破壞腸上皮細胞的脂肪酸和次級膽汁酸結(jié)合起到抗腫瘤作用。食物中的鈣和補充鈣均可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險[17]。葉酸參與嘌呤、嘧啶的合成及DNA甲基化過程，是結(jié)直腸癌的保護因子，攝入高劑量的葉酸可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險[18]。此外，食物中的維生素A、維生素C、維生素E、硒等均為結(jié)直腸癌的保護因子。

3 家族史與結(jié)直腸癌

大部分結(jié)直腸癌的發(fā)生受環(huán)境因素影響，小部分歸因于遺傳因素。遺傳因素中包括傳統(tǒng)意義的家族史以及與基因種系突變有關(guān)的Lynch綜合征和家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)等遺傳性結(jié)直腸癌[19]。遺傳性結(jié)直腸癌具有遺傳性、高外顯性、高發(fā)性、多發(fā)性及腫瘤發(fā)生的多器官性等特征。Lynch綜合征是最常見的一種，其分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)是錯配修復(fù)(Mismatch repair，MMR)基因突變。FAP由APC基因突變引起，發(fā)病較早，主要表現(xiàn)為多發(fā)性大腸腺瘤[20]。

家族史是影響結(jié)直腸癌發(fā)生的重要因素，其患病相對風(fēng)險與患病親屬人數(shù)、發(fā)病年齡以及親緣關(guān)系有關(guān)。一級親屬中有1人患有結(jié)直腸癌，該個體的發(fā)病風(fēng)險增加約2倍，若有多名親屬患有結(jié)直腸癌或確診年齡在50歲之前，則該個體的患病風(fēng)險明顯增加[21]。因此，對于此類有結(jié)直腸癌家族史的個體，應(yīng)重視腸道檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低患者及其親屬的患病風(fēng)險。

4 相關(guān)疾病與結(jié)直腸癌

2型糖尿病患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險比一般人群高30%～40%[22]。若患者接受胰島素治療，發(fā)病風(fēng)險會更高，且腫瘤的發(fā)展更為迅速[23]。高胰島素血癥假說提示，胰島素和游離IGF-1水平升高可促進結(jié)腸細胞增殖，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生。篩查可早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌，因此，建議2型糖尿病(特別是接受胰島素治療的)患者，定期進行結(jié)腸鏡檢查。超重肥胖是結(jié)直腸癌發(fā)生的潛在危險因素，5.3%的結(jié)直腸癌由超重和肥胖引起[8]。Meta分析顯示，體重指數(shù)(BMI)與結(jié)直腸癌存在相關(guān)性，且其發(fā)病風(fēng)險受性別和病變部位影響，BMI每增加8 kg/m2男性結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險增加53%[24]。流行病學(xué)調(diào)查表明，約18%的潰瘍性結(jié)腸炎患者在病程長達30年后可轉(zhuǎn)化為結(jié)直腸癌，其總體風(fēng)險為1.4%～34%。有報道，炎癥性腸病患者隨訪35年后的結(jié)直腸癌發(fā)病率為2.47%，且癌變的主要影響因素為病程和病變范圍[25]。闌尾在抗腫瘤方面可能也起到了積極作用。在對行闌尾切除術(shù)患者和健康體檢人群隨訪10年后，行闌尾切除術(shù)患者結(jié)直腸癌的發(fā)病率為3.26%，健康人群為0.12%[26]。此外，膽囊炎、膽囊結(jié)石等也可能與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)。

5 腸道菌群與結(jié)直腸癌

腸道菌群可影響機體機制，調(diào)節(jié)結(jié)直腸及整個消化系統(tǒng)的生理功能[27]。通常情況下，腸道菌群維持穩(wěn)態(tài)，當(dāng)機體受到體內(nèi)外因素影響時，腸道內(nèi)環(huán)境紊亂導(dǎo)致腸道菌群種類及數(shù)量改變，對宿主免疫系統(tǒng)和機體穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生巨大影響，從而引起疾病的發(fā)生[28]。

一些特定細菌菌株(如牛鏈球菌、幽門螺桿菌、有核梭桿菌和糞腸球菌等)是結(jié)直腸癌的病原體；另一些菌株(如嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等)可能會抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。結(jié)直腸癌患者腸道中擬桿菌屬、梭桿菌屬、埃希氏菌屬等豐度較高，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、羅氏菌屬等豐度較低。臨床上也將干預(yù)腸道菌群用于癌癥的治療。有報道，服用益生菌可以預(yù)防結(jié)直腸癌手術(shù)后炎癥的發(fā)生，且特定菌株的益生菌結(jié)合的藥物對結(jié)直腸癌治療和術(shù)后康復(fù)均有效[29]。Ohigashi等[30]報道，對結(jié)直腸癌術(shù)后患者給予12周的益生菌(含納豆芽孢桿菌和嗜酸乳桿菌)治療可改善腸道功能，并提高生活質(zhì)量。食用含有益生菌的食物(乳制品)對腸道功能具有保護作用。一項隨訪12年的前瞻性臨床研究表明，長期攝入高劑量含有活性益生菌的酸奶可降低結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險[31]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在無菌動物腸道內(nèi)植入失調(diào)的腸道菌群，其結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險呈明顯上升趨勢[32]。因此，腸道菌群在監(jiān)測宿主健康狀態(tài)、預(yù)測腫瘤發(fā)生中意義重大。

6 代謝酶多態(tài)性與結(jié)直腸癌

人體內(nèi)大多數(shù)代謝酶具有遺傳多態(tài)性，后者會影響酶的活性和誘導(dǎo)力，因此，癌癥的易感性可能由于代謝酶表達差異所造成，此外，一些代謝酶的基因型可能作為預(yù)測結(jié)直腸癌預(yù)后的生物學(xué)指標。全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies，GWAS)已發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點[33]，這些SNP位點在結(jié)直腸癌患者中的檢出率高于正常對照人群，但這些位點的功能大多尚未明確，有待深入研究。

甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)是人體內(nèi)一組解毒酶家系，可通過催化谷胱甘肽(GSH)來解毒活化的致癌代謝產(chǎn)物。其家系中與腫瘤易感性相關(guān)的是GST-μ和GST-θ，編碼基因分別為GSTM1、GSTT1。研究表明，GSTM1空白基因和GSTT1空白基因可導(dǎo)致酶失活，帶有此基因的人群可能是結(jié)直腸癌的高危人群[34]。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，GSTM1多態(tài)性與吸煙存在交互作用。葉酸代謝受多種酶的調(diào)節(jié)，其中亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的遺傳多態(tài)性可能是結(jié)直腸癌發(fā)病的潛在標志物。研究顯示，C677T純合突變可增加結(jié)直腸癌易感性[35]，而A1298C突變型卻少有報道。N-乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)參與芳香胺類和雜環(huán)胺類化學(xué)物在人體內(nèi)的代謝。由于組織特異性所致，不同組織中NAT多態(tài)性對癌癥的影響也不同。少數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NAT1、NAT2快乙?；硇秃突蛐褪墙Y(jié)直腸癌的危險因素[36-37]，其余大部分研究均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。攜帶NAT2快乙?；蛐偷娜巳海舸罅繑z入紅肉和加工肉制品，可明顯增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。細胞色素P450酶系(CYPs)中許多基因存在高度多態(tài)性，可影響酶的活性。與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的有CYP1、CYP2、CYP3 3個基因家族，其中CYP2E1、CYP1A1基因突變與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)[38-39]。結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個多基因參與的過程，單基因單位點的研究說服力不強，而且不同地區(qū)不同種族之間遺傳多態(tài)性存在差異，因此，探討基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用將成為更有價值的研究方向。

7 結(jié)語

結(jié)直腸癌的相關(guān)危險因素多樣，預(yù)防是降低結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的主要策略，目前可通過改變不良生活習(xí)慣、合理膳食及高危人群的早期篩查等途徑來實現(xiàn)。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，更多危險因素會被逐漸發(fā)現(xiàn)，將有助于我們對結(jié)直腸癌進行全面認識，為結(jié)直腸癌的預(yù)防、治療及促進康復(fù)提供一定的理論依據(jù)。