余曉宏 綜述 稅艷青 審校

牙周組織再生治療是在組織工程學(xué)原理之下提出的，它的定義是修復(fù)或重建因炎癥導(dǎo)致軟硬組織喪失或損傷的牙周組織，使缺損的牙周組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能得到恢復(fù)。其基本方法是將體外培養(yǎng)的支架材料－種子細(xì)胞－生長因子復(fù)合物植入牙周組織缺陷部位促進(jìn)軟硬組織的再生及修復(fù)，從而達(dá)到重建牙周支持組織及牙周組織功能恢復(fù)的目的。支架材料是牙周組織工程的三要素之一［1］，同時(shí)也是牙周組織工程進(jìn)展的重要前提及目前研究的重點(diǎn)。

牙周植骨術(shù)則是以牙周組織再生治療為基礎(chǔ)發(fā)展起來的，它采用骨或骨替代品等移植材料植入骨缺損區(qū)以促進(jìn)新骨形成，誘導(dǎo)缺損部位的骨再生和新附著形成，恢復(fù)牙槽骨的解剖形態(tài)，從而達(dá)到牙周組織再生的目的。目前臨床用于植骨術(shù)中的支架材料主要有三大類：人工合成材料，如聚乳酸、聚羥基乙酸及聚合物、羥基磷灰石及生物活性玻璃等；天然生物衍生材料，如天然骨、膠原及珊瑚等；復(fù)合材料，如原納米羥基磷灰石和膠原凝膠復(fù)合煅燒骨等。本文就牙周組織工程人工骨支架材料的研究進(jìn)展情況作一綜述。

1 人工骨支架材料

1.1 聚乳酸和聚羥基乙酸

聚乳酸（polylactic acid，PLA）和聚羥基乙酸（polyglycolic acid，PGA）具有優(yōu)良的生物相容性、機(jī)械強(qiáng)度、彈性模量和熱成型性，在體內(nèi)降解為二氧化碳和水，對機(jī)體無毒無害［2］，因其降解產(chǎn)物無毒及良好的生物相容性，已廣泛用作牙周組織工程支架材料。Polimeni等［3］對21只實(shí)驗(yàn)性顱骨缺損成年雄性鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，其中實(shí)驗(yàn)組選用15只大鼠接受PLA膜植入并與對照組未植入PLA膜的大鼠進(jìn)行比較，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠在處死后取出的PLA膜上有大量的新骨生成，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PLA膜在植入12個(gè)月內(nèi)不會(huì)完全被降解，這為組織再生提供了足夠的時(shí)間，但是研究發(fā)現(xiàn)PLA膜在動(dòng)物體內(nèi)降解過程會(huì)引起異物反應(yīng)。對于PLA、PGA在動(dòng)物體內(nèi)存在著引起鄰近軟組織無菌性炎癥的問題有研究認(rèn)為將PLA、PGA及其共聚物與其他材料相復(fù)合，形成復(fù)合材料，發(fā)揮各自優(yōu)勢，取長補(bǔ)短，可以為此類支架材料在組織工程學(xué)中的應(yīng)用提供新的方向［4］。Chhabra等［5］將 PLA與 PGA以50∶50比例形成的共聚物（PLGA）單獨(dú)或與聚糖乳酸910（Polyglactin 910）聯(lián)合應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)，選擇40名牙槽骨垂直吸收的牙周病患者在牙周基礎(chǔ)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后進(jìn)行GTR、GBR手術(shù)，結(jié)果證明兩者對垂直吸收的牙槽骨療效顯著。

1.2 羥基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）及納米羥基磷灰石（Nano-Hydroxyapatite，nHA）

HA是一種由生物磷酸鈣人工合成材料，它廣泛地存在于人體和動(dòng)物骨骼中，由于其化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性，因此可用于牙周植骨術(shù)中。Rastogil等［6］利用HA與富血小板纖維蛋白膜（Platelet-rich fibrin，PRF）治療伴有垂直缺損的深牙周袋，結(jié)果表明牙周袋變淺、附著水平增加及影像學(xué)顯示有新生骨質(zhì)形成，實(shí)驗(yàn)利用PRF解決了骨支架材料缺乏骨誘導(dǎo)的缺點(diǎn)，并且發(fā)現(xiàn)HA在與來自血液的各種生長因子結(jié)合后可促進(jìn)了牙周的快速再生。Okuda等［7］將體外培養(yǎng)骨膜與HA顆粒和富血小板血漿聯(lián)合應(yīng)用于治療牙槽骨垂直吸收的牙周缺損中，實(shí)驗(yàn)選擇了22位患有牙槽骨垂直吸收的牙周病患者進(jìn)行植骨手術(shù)，并通過影像學(xué)觀察五年，結(jié)果顯示大量新生骨質(zhì)和骨小梁形成。

但由于HA降解性能差，在人體內(nèi)降解速度慢，再加上其脆性大，因此，在組織工程中的應(yīng)用有一定的局限性。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，nHA隨之出現(xiàn)，其在納米結(jié)構(gòu)上與天然骨極為接近，具有優(yōu)良的生物可降解性及合適的降解速率，解決了HA降解性能差及降解速度慢的問題。

有學(xué)者證明nHA有作為治療藥物載體的潛能，可控制細(xì)胞內(nèi)、外藥物在體內(nèi)的釋放，同時(shí)它在體內(nèi)有高吸收力有利于骨組織再生［8］。Kasaj等［9］發(fā)現(xiàn)人牙周膜成纖維細(xì)胞能在nHA上牢固附著、增殖。Uskokovi＇c-等［8］發(fā)現(xiàn)nHA可通過Ca2＋作為藥物在細(xì)胞內(nèi)外傳遞的載體而起治療作用，并且可以接合可吸收材料運(yùn)用于牙周植骨術(shù)中。Suto等［10］證實(shí)了nHA通過在人牙周膜細(xì)胞中的p38促分裂原活化蛋白激酶依賴途徑中可促進(jìn)骨形成蛋白-2（Bone morphogenetic protein-2，BMP-2）的表達(dá)，而BMP-2已被研究表明可促進(jìn)人牙周膜細(xì)胞中的成骨細(xì)胞分化，在牙周再生中起重要作用［11］。

1.3 β-磷酸三鈣（β-tricalcium phosphate，β-TCP）

β-TCP作為一種是由鈣、磷合成的生物活性陶瓷材料，在臨床中通常作為骨移植填充物（bone graft extender），在血供豐富的受植區(qū)（如顱頜面部）或者與自體骨碎末或骨髓抽提物混合移植，均能獲得很好的成骨效果［12］。β-TCP已經(jīng)被證實(shí)為有潛力的骨替代品，具有良好的骨傳導(dǎo)性能和促骨形成能力［13］。

有研究表明脂肪干細(xì)胞植入β-TCP中體外培養(yǎng)可誘導(dǎo)成骨分化［14］。還有學(xué)者體外實(shí)驗(yàn)研究BMP-2和地塞米松對大鼠牙囊細(xì)胞植入β-TCP支架上的影響，結(jié)果顯示BMP-2和地塞米松聯(lián)合作用可以顯著促進(jìn)大鼠牙囊細(xì)胞在 β-TCP支架上的成骨分化［15］。Bormann等［16］將 β-TCP植入 BALB／c小鼠實(shí)驗(yàn)性顱蓋骨內(nèi)，用活體熒光顯微鏡觀察到骨代替品植入小鼠體內(nèi)導(dǎo)致輕微炎癥，但在22 d內(nèi)支架完全血管化，12周內(nèi)骨性結(jié)合。

但β-TCP本身脆性較大，機(jī)械性能低，在臨床應(yīng)用中存在局限。目前，學(xué)者將β-TCP與其他材料復(fù)合來弱化其缺點(diǎn)，強(qiáng)化其優(yōu)點(diǎn)。有研究表明β-TCP在占40%時(shí)與納米膠原纖維在細(xì)胞活性方面有協(xié)同作用，可提高其吸水性、親水性、細(xì)胞黏附率及增殖速度［17］。另外，HA與β-TCP還能合成雙相磷酸鈣（BCP）骨修復(fù)生物陶瓷，其可通過調(diào)節(jié)HA／β-TCP的比例控制降解速率適應(yīng)細(xì)胞生長速率，且其降解產(chǎn)物鈣、磷離子的釋放有利于類骨磷灰石的沉積，促進(jìn)新骨形成，且能與骨組織形成化學(xué)鍵合。

1.4 生物活性玻璃（bioactive glass，BG）

BG是60年代末由Hench等［18］開發(fā)的一種硅酸鹽玻璃骨替代材料，并且已經(jīng)被應(yīng)用于牙周骨組織缺損的治療。BGs在植入牙周缺損組織后可釋放可溶性硅、鈣、磷和鈉離子與細(xì)胞中的鈣磷離子在玻璃離子界面和骨面上反應(yīng)，并引起骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)，最終在骨面上形成羥基磷灰石層，有利于骨組織的修復(fù)，這為臨床修復(fù)牙周缺損骨組織提供依據(jù)［19－23］。有學(xué)者研究表明可通過調(diào)節(jié)BG中CaO含量來控制其在組織內(nèi)的降解速度，并且發(fā)現(xiàn)BG降解過程不會(huì)引起組織發(fā)生炎癥反應(yīng)［24］。Katuri等［25］通過臨床指標(biāo)和 X線檢查來評估脫鈣凍干異體骨（demineralized freeze dried bone allograft，DFDBA）及BG的功效，實(shí)驗(yàn)對10位無系統(tǒng)性疾病被確診為慢性牙周炎的患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療后，選擇雙側(cè)垂直骨吸引部位手術(shù)治療并分別植入DFDBA和BG，進(jìn)行為期6及12個(gè)月的觀察，結(jié)果顯示兩種材料之間有顯著差異，其中植入DFDBA部位與植入BG部位的牙周指數(shù)對比有更明顯改善。

但是BG脆性高、機(jī)械強(qiáng)度低、生物可靠性不明確，這使得BG的發(fā)展有待完善，最終達(dá)到類似骨的機(jī)械性質(zhì)。近年來，與皮質(zhì)骨抗壓強(qiáng)度相似的生物活性玻璃已經(jīng)出現(xiàn)，使其可被應(yīng)用于負(fù)重部位的骨缺損［26］。另外，也有研究將BG與nHA復(fù)合來減少BG的缺點(diǎn)，取得了明顯的骨增量和骨整合的效果［27］。

2 展望

人工骨支架材料應(yīng)用于牙周組織缺損的修復(fù)、再生有著巨大的潛力和廣闊的前景，各種支架材料各有優(yōu)缺點(diǎn)，機(jī)體組織結(jié)構(gòu)是復(fù)雜的，要完整地構(gòu)建牙周組織這種既有軟組織又有硬組織的復(fù)合組織，支架材料的選擇仍是一個(gè)亟待解決的難題。筆者認(rèn)為多種材料復(fù)合成的材料及材料的納米技術(shù)是牙周組織工程支架材料的研究方向。通過材料的不同性能并結(jié)合生長因子的調(diào)節(jié)來控制牙周膜細(xì)胞的多向分化，并最終實(shí)現(xiàn)真正意義上的牙周組織結(jié)構(gòu)和功能的再生則是目前值得深入研究的課題。

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