張廣求，張美祥，王樹平

血栓形成和栓塞是多種全身性疾病的常見并發(fā)癥之一，而血栓栓塞性疾病如非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）、靜脈血栓栓塞癥（VTE）是導(dǎo)致急性心肌梗死、肺栓塞、卒中等急性心腦血管事件的最主要原因。據(jù)估計(jì)，全球每年因卒中死亡人數(shù)約為600萬，我國每年新發(fā)卒中患者數(shù)量約為250萬，而每年因卒中死亡人數(shù)約為160萬［1］。

抗凝是臨床治療血栓栓塞性疾病的主要手段，與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比，新型口服抗凝藥物（NOACs）具有抗凝效果穩(wěn)定、起效迅速、治療窗寬、劑量固定、服用方便、生物利用度高、受藥物和食物影響小、藥代動(dòng)力學(xué)確切、不需定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、個(gè)體差異小、顱內(nèi)出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢，因此近年來其在最新抗凝指南中的地位逐漸上升，已成為臨床研究熱點(diǎn)之一。本文主要?dú)w納、總結(jié)了NOACs的適應(yīng)證及指南推薦意見，旨在為NOACs的合理選用提供參考。

1 NOACs的分類及作用機(jī)制

1.1 分類 根據(jù)作用靶點(diǎn)可將NOACs分為直接凝血酶（凝血因子Ⅱa）抑制劑和直接Ⅹa因子抑制劑，其中直接凝血酶抑制劑主要包括希美加群、達(dá)比加群酯，直接Ⅹa因子抑制劑主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班。希美加群是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的直接凝血酶抑制劑，其對(duì)凝血酶的抑制作用較強(qiáng)，抗凝效果與華法林相當(dāng)，但容易造成特異性肝功能損傷（發(fā)生率約為6%），因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2006-02-14做出將希美加群撤市的決定。

1.2 作用機(jī)制 與華法林作用機(jī)制不同，NOACs主要通過抑制“凝血瀑布”中的單個(gè)凝血因子而影響血栓形成過程中的2個(gè)重要靶點(diǎn)——凝血酶和凝血因子Ⅹa，最終達(dá)到抑制凝血的目的。直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯為前體藥物，口服經(jīng)胃腸吸收后主要在肝臟及血漿中經(jīng)非特異性酯酶轉(zhuǎn)化為具有活性的代謝產(chǎn)物達(dá)比加群，并可逆性地與凝血酶的纖維蛋白特異性位點(diǎn)結(jié)合，繼而抑制游離型和血栓結(jié)合型凝血因子Ⅱa活性，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白及凝血酶介導(dǎo)的血小板聚集，最終達(dá)到阻斷“凝血瀑布”的目的，發(fā)揮抗凝作用［2］。直接Ⅹa因子抑制劑具有高度選擇性，主要通過直接抑制絲氨酸蛋白酶凝血因子Ⅹa的活性中心而阻斷游離狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)的凝血Ⅹa與其底物相結(jié)合，從而阻斷“凝血瀑布”的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶及纖維蛋白形成，最終達(dá)到抑制血栓形成的目的，發(fā)揮抗凝作用。

2 NOACs的適應(yīng)證

2.1 達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)，是抗凝領(lǐng)域具有里程碑式意義的藥物。2008-03-18，歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)達(dá)比加群酯在歐盟27個(gè)國家上市，隨后加拿大等國陸續(xù)批準(zhǔn)達(dá)比加群酯上市，2011年1月日本厚生省批準(zhǔn)達(dá)比加群酯在日本上市，目前達(dá)比加群酯已在全球81個(gè)國家和地區(qū)上市。達(dá)比加群酯被批準(zhǔn)上市的主要證據(jù)為RE-LY研究［3］，其是一項(xiàng)達(dá)比加群酯兩種設(shè)盲劑量（110 mg和150 mg，均為2次/d）與華法林比較的國際多中心、開放性、隨機(jī)平行對(duì)照研究，共納入18 113例伴有中至高度卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的NVAF患者，結(jié)果顯示達(dá)比加群酯110 mg組、150 mg組、華法林組（INR為2.0～3.0）患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為1.53%、1.11%、1.69%，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率分別為2.71%、3.11%、3.36%，出血性卒中發(fā)生率分別為0.12%、0.10%、0.38%，證實(shí)達(dá)比加群酯可用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預(yù)防。后續(xù)有研究表明，達(dá)比加群酯可有效預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE 的發(fā)生［4］，故2014-06-06，EMA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于治療和預(yù)防深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。2010-10-19 FDA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯在美國上市并用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預(yù)防［5］；2014-03-07 ，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于防治DVT和PE。

2013-02-22，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)達(dá)比加群酯在中國上市并用于存在以下1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預(yù)防［5］：（1）既往有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身血栓栓塞病史；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；（3）有癥狀的心力衰竭，心功能分級(jí)≥2級(jí)；（4）年齡≥75歲；（5）年齡≥65歲且伴有糖尿病、冠心病或高血壓中的1種及以上。2017-10-18 ，CFDA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于治療急性DVT、PE及預(yù)防相關(guān)死亡，預(yù)防復(fù)發(fā)性DVT、PE及相關(guān)死亡。

2.2 直接Ⅹa因子抑制劑 近年來，關(guān)于直接Ⅹa因子抑制劑的研究取得較大進(jìn)展，目前國外已被批準(zhǔn)上市的直接Ⅹa因子抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班，國內(nèi)已被批準(zhǔn)上市的直接Ⅹa因子抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班，但均為進(jìn)口。

2.2.1 利伐沙班 利伐沙班由德國拜耳公司和美國強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)，是首個(gè)口服直接Ⅹa因子抑制劑。2008-09-15，加拿大率先批準(zhǔn)利伐沙班上市；2008-09-30 ，EMA批準(zhǔn)利伐沙班在歐盟國家上市并用于預(yù)防成人擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE，主要證據(jù)是利伐沙班治療VTE的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中EINSTEIN PE試驗(yàn)［6］共納入4 832例急性PE患者，結(jié)果顯示利伐沙班組、依諾肝素+華法林組患者VTE發(fā)生率分別為2.0%、1.8%（P=0.003），但大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（1.1%比2.2%，P=0.003）；EINSTEIN DVT試驗(yàn)［7］共納入3 449例急性DVT患者，結(jié)果顯示利伐沙班組、依諾肝素+華法林組VTE發(fā)生率分別為2.1%、3.0%（P＜0.001），出血事件發(fā)生率分別為2.9%、4.2%（P=0.03）；EINSTEIN DVT延長試驗(yàn)［7］共納入已完成6～12個(gè)月VTE治療的患者1 197例，結(jié)果顯示利伐沙班組VTE發(fā)生率低于依諾肝素+華法林組（1.3%比7.1%，P＜0.001），主要出血和臨床相關(guān)出血復(fù)合發(fā)生率高于依諾肝素+華法林組（6.0%與1.2%，P＜0.001），但利伐沙班組患者臨床凈收益優(yōu)于依諾肝素+華法林組（2.0%比7.1%，P＜0.001）。

2013-05-24 ，EMA批準(zhǔn)利伐沙班用于依據(jù)生物標(biāo)志物確診的成人急性冠脈綜合征（ACS）患者的二級(jí)預(yù)防，主要證據(jù)是ATLAS ACS 2-TIMI 51研究，該研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)［8］，共納入15 526例高?；颊?，結(jié)果顯示與安慰劑相比，利伐沙班使心血管死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率降低16%（P=0.008），其中利伐沙班2.5 mg、2次/d使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（P=0.002）、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%（P=0.002），雖然利伐沙班導(dǎo)致非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)心肌梗死溶栓治療（TIMI）大出血（P＜0.001）及顱內(nèi)出血（P=0.009）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但未增加致死性出血風(fēng)險(xiǎn)（P=0.66），因此利伐沙班成為唯一一種在ACS患者中完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)并證實(shí)有明顯獲益的NOACs。

此外，利伐沙班還是美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）目前推薦的唯一一種可用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的NOACs［9］。2011-07-05， FDA批準(zhǔn)利伐沙班用于降低髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓、DVT和PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。2011-11-04， FDA批準(zhǔn)利伐沙班用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預(yù)防，主要證據(jù)是ROCKET AF研究［11］，其是一項(xiàng)多中心、雙盲、前瞻性、非劣性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入14 264例患者，結(jié)果顯示利伐沙班組、華法林組卒中或全身血栓栓塞發(fā)生率分別為1.7%、2.2%（P＜0.001），大出血及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率分別為14.9%、14.5%（P=0.44）。2012-11-04 ，F(xiàn)DA批準(zhǔn)利伐沙班用于治療急性DVT、PE及預(yù)防其復(fù)發(fā)［10］。

2009-03-31， CFDA批準(zhǔn)利伐沙班在中國上市并用于成人擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE的預(yù)防［12］。2015-05-04， CFDA批準(zhǔn)利伐沙班的兩個(gè)新適應(yīng)證［10］：（1）用于伴1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人NVAF患者以降低卒中和全身血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（2）用于治療DVT以降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)及PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2017-04-27， CFDA批準(zhǔn)利伐沙班用于治療PE。

2.2.2 阿哌沙班 阿哌沙班由美國百時(shí)美施貴寶公司和輝瑞公司聯(lián)合研發(fā)。2011-05-18 ，EMA批準(zhǔn)阿哌沙班在歐盟27國及冰島、挪威上市并用于成人髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)患者VTE的預(yù)防，主要證據(jù)是阿哌沙班治療VTE的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括AMPLIFY試驗(yàn)［13］和 AMPLIFY延長試驗(yàn)［14］。AMPLIFY試驗(yàn)共納入5 395 例急性VTE 患者，結(jié)果顯示阿哌沙班組、依諾肝素+華法林組患者治療6個(gè)月后VTE及相關(guān)死亡發(fā)生率分別為2.3%、2.7%，阿哌沙班非劣效于依諾肝素+華法林（P＜0.001）；阿哌沙班組患者出血終點(diǎn)事件發(fā)生率低于依諾肝素+華法林組（4.3%比9.7%，P＜0.001），大出血發(fā)生率亦低于依諾肝素+華法林組（0.6%比1.8%，P＜0.001）。AMPLIFY 延長試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿哌沙班2.5 mg組、5.0 mg組患者VTE及相關(guān)死亡發(fā)生率均低于依諾肝素+華法林組（1.7%、1.7%比8.8%，P＜0.001），阿哌沙班2.5 mg組與5.0 mg組患者療效相當(dāng)，阿哌沙班2.5 mg組患者出血事件發(fā)生率與依諾肝素+華法林組（3.2%比2.7%）相當(dāng)，但阿哌沙班5.0 mg組患者出血事件發(fā)生率（4.3%）略高于依諾肝素+華法林組。

基于隨機(jī)、雙盲的ARISTOTLE試驗(yàn)［15］和AVERROES試驗(yàn)［16］，EMA于2012-11-20批準(zhǔn)阿哌沙班用于具有1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的預(yù)防。ARISTOTLE試驗(yàn)共納入18 201例NVAF患者，結(jié)果證實(shí)與華法林組相比，阿哌沙班組患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21.6%，大出血風(fēng)險(xiǎn)降低31.1%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低10.6%，出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低48.7%，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降低58.0%。AVERROES試驗(yàn)共納入5 599例卒中高危NVAF患者，結(jié)果顯示阿哌沙班組、阿司匹林組患者卒中或全身血栓栓塞發(fā)生率分別為1.6%、3.7%（P＜0.001），死亡率分別為3.5%、4.4%（P=0.07），大出血發(fā)生率分別為1.4%、1.2%（P=0.57）。

2012-12-28，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿哌沙班在美國上市并用于降低成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、成人擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE的預(yù)防［17］。2013年1月，CFDA批準(zhǔn)阿哌沙班在中國上市并用于成人擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE的預(yù)防。

2.2.3 依度沙班 依度沙班由日本第一三共制藥株式會(huì)社研發(fā)。2011-04-22，日本厚生省批準(zhǔn)依度沙班在日本上市并用于全膝關(guān)節(jié)或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)及髖關(guān)節(jié)術(shù)后VTE的預(yù)防［18］。ENGAGE AF-TIMT 48研究［19］是一項(xiàng)多中心、雙盲、非劣效臨床試驗(yàn)，共納入21 105例中高危NVAF患者，結(jié)果顯示依度沙班30 mg組、依度沙班60 mg組、華法林組患者卒中或全身血栓栓塞的年發(fā)生率分別為1.61%、1.18%、1.50%，大出血發(fā)生率分別為1.61%、2.75%、3.43%，心血管事件所致死亡率分別為2.71%、2.74%、3.17%，卒中、全身血栓栓塞或死亡等心血管混合事件發(fā)生率分別為4.23%、3.85%、4.43%，證實(shí)依度沙班30、60 mg預(yù)防NVAF患者卒中和全身血栓栓塞的效果及降低心血管事件所致出血、死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的效果均優(yōu)于華法林?；贓NGAGE AF-TIMT 48研究結(jié)果，F(xiàn)DA、EMA分別于2015-01-08、2015-04-24批準(zhǔn)依度沙班在美國、歐盟國家上市并用于NVAF患者卒中和全身血栓栓塞的預(yù)防和治療。2015-06-26，EMA批準(zhǔn)依度沙班用于DVT和PE的預(yù)防和治療，或伴以下1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的NVAF患者：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史。目前，依度沙班尚未在中國上市。

2.2.4 貝曲沙班 貝曲沙班由德國默克公司與美國波托拉制藥公司聯(lián)合研發(fā)。一項(xiàng)包含7 513例存在VTE風(fēng)險(xiǎn)患者的隨機(jī)、雙盲、跨國Ⅲ期臨床試驗(yàn)［20］結(jié)果顯示，貝曲沙班組患者終點(diǎn)事件發(fā)生率低于依諾肝素組（4.4%比6.0%）。貝曲沙班組、依諾肝素組患者出血事件發(fā)生率分別為2.4%、1.2%，主要出血事件發(fā)生率分別為0.67%、0.57%。基于該研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2017-06-23批準(zhǔn)貝曲沙班在美國上市并用于急性發(fā)病但未行手術(shù)患者VTE和PE的預(yù)防、因活動(dòng)受限及其他VTE危險(xiǎn)因素而易出現(xiàn)血栓的急性內(nèi)科疾病住院患者VTE的預(yù)防。目前，貝曲沙班尚未在中國上市。

3 NOACs的指南推薦意見

近年來，NOACs在最新抗凝指南中的地位逐漸上升。2014-03-28，美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心律學(xué)會(huì)（HRS）聯(lián)合發(fā)布了《2014 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)管理指南》［21］以替代《2006 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)管理指南》，該指南推薦采用CHA2DS2-VASc評(píng)分代替CHADS2評(píng)分以評(píng)估卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的心房顫動(dòng)者須使用華法林或NOACs；口服華法林病情控制良好的心房顫動(dòng)患者可繼續(xù)使用華法林而無需換用NOACs；對(duì)于不愿或無法定期監(jiān)測INR的心房顫動(dòng)患者，應(yīng)給予NOACs；顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可考慮給予達(dá)比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班；胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可考慮給予阿哌沙班，但對(duì)于植入機(jī)械瓣膜的心房顫動(dòng)、終末期腎病或行透析治療的患者，因缺乏相關(guān)研究證據(jù)，因此不推薦使用NOACs進(jìn)行抗凝治療。

2015-08-31，歐洲心律學(xué)會(huì)（EHRA）發(fā)布《2015 EHRA非瓣膜性心房顫動(dòng)患者服用NOACs臨床實(shí)踐指導(dǎo)》［22］并指出亞裔人群更適合選擇NOACs進(jìn)行抗凝，因?yàn)榕c非亞裔人群相比，亞裔人群對(duì)于華法林的耐受性較差且大出血或顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，而NOACs可有效降低亞裔人群出血或顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但由于達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎臟代謝，因此對(duì)于合并慢性腎臟病的患者尤其是內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）＜29 ml/min者不應(yīng)將達(dá)比加群酯作為首選，對(duì)于Ccr≤15 ml/min、需透析治療等嚴(yán)重腎功能不全患者則不推薦使用NOACs，而應(yīng)選用華法林。

2016-08-31，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）公布的《2016年歐洲心房顫動(dòng)管理指南》［23］是對(duì)《2012年歐洲心房顫動(dòng)管理指南》的更新，在該指南中NOACs的地位進(jìn)一步上升并首次將NOACs作為ⅠA類推薦藥物用于心房顫動(dòng)患者卒中的預(yù)防：具有卒中或全身血栓栓塞危險(xiǎn)因素、CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的心房顫動(dòng)患者優(yōu)先選擇NOACs，但對(duì)于風(fēng)濕性瓣膜病或機(jī)械性心臟瓣膜置換術(shù)后心房顫動(dòng)患者的抗凝治療仍建議使用華法林，不推薦使用NOACs；既往有卒中病史的心房顫動(dòng)患者，首選NOACs，次選華法林；孕婦或計(jì)劃妊娠者不宜選用NOACs。

2016-09-01，《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國專家建議（2016）》［24］推薦老年心房顫動(dòng)患者尤其是不能或不愿接受華法林治療、既往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定者可優(yōu)先考慮使用NOACs，并推薦NOACs用于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥1分、具備抗凝治療適應(yīng)證的老年心房顫動(dòng)患者，但應(yīng)用前需要評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能、認(rèn)知功能、聯(lián)合用藥及治療依從性等，并根據(jù)患者特點(diǎn)選擇合適劑量。

2016-10-01，加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）發(fā)布了《2016 CCS心房顫動(dòng)管理指南更新》［25］以替代《2014 CCS心房顫動(dòng)管理指南》，推薦具備NOACs適應(yīng)證的NVAF患者首選達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，而非華法林，但行機(jī)械性心臟瓣膜置換術(shù)、有風(fēng)濕性瓣膜病或中重度左房室瓣狹窄者應(yīng)禁用NOACs。

2017-05-12，在第38 屆美國心律學(xué)會(huì)（HRS 2017）科學(xué)年會(huì)上，HRS、EHRA、歐洲心律協(xié)會(huì)（ECAS）、亞太心律學(xué)會(huì)（APHRS）、拉美心臟起搏與電生理協(xié)會(huì)（SOLAECE）聯(lián)合制定并發(fā)布了《2017 HRS/EHRA/ECAS /APHRS/SOLAECE心房顫動(dòng)導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)》［26］，推薦消融術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療：消融術(shù)前應(yīng)用華法林或NOACs的心房顫動(dòng)患者應(yīng)采用不間斷抗凝的圍術(shù)期抗凝策略，其中達(dá)比加群酯為ⅠA類推薦，利伐沙班為ⅠB類推薦；消融術(shù)后至少采用華法林或NOACs抗凝2個(gè)月以上（ⅠA類推薦）以降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，之后需根據(jù)患者卒中危險(xiǎn)因素決定是否繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療。

2017-08-03，APHRS發(fā)布了《2017 APHRS心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防共識(shí)》［27］并推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估亞洲NVAF患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：無任何卒中危險(xiǎn)因素、CHA2DS2-VASc評(píng)分男性為0分及女性為1分的心房顫動(dòng)患者不推薦進(jìn)行抗凝治療；至少有一個(gè)非性別卒中危險(xiǎn)因素的患者如CHA2DS2-VASc評(píng)分男性≥1分及女性≥2分的心房顫動(dòng)患者應(yīng)考慮采用口服抗凝藥物進(jìn)行治療，并應(yīng)優(yōu)先選擇NOACs（如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）而非華法林。此外，對(duì)于亞洲NVAF患者，除非說明書建議使用低劑量，否則應(yīng)將達(dá)比加群酯150 mg/次、2次/d，利伐沙班20 mg/次、1次/d，阿哌沙班5 mg/次、2次/d，依度沙班60 mg/次、1次/d作為心房顫動(dòng)患者預(yù)防卒中的常規(guī)劑量。

2018-03-20，在EHRA 2018年會(huì)上，EHRA發(fā)布了《2018 EHRA NOACs用于心房顫動(dòng)患者抗凝治療的實(shí)用指南》［28］并推薦心房顫動(dòng)患者首選NOACs預(yù)防卒中，而非華法林，尤其是新近開始進(jìn)行抗凝治療者，但服用NOACs的患者應(yīng)定期檢查腎功能（至少1次/年）以及時(shí)調(diào)整藥物劑量；具有跌倒和硬膜下出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)禁用NOACs，但對(duì)于體弱、年老等卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高者，服用NOACs可獲益；育齡女性服用NOACs所致子宮異常出血發(fā)生率為9%～14%，因此應(yīng)慎用NOACs。

4 NOACs的劑量調(diào)整及相關(guān)出血的處理

4.1 NOACs的劑量調(diào)整 （1）達(dá)比加群酯的推薦劑量為150 mg/次、2次/d，其經(jīng)腎臟代謝率為80%，因此長期應(yīng)用達(dá)比加群酯會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān)并導(dǎo)致t1/2延長，因此對(duì)于年齡≥75歲、Ccr為30～49 ml/min者達(dá)比加群酯劑量應(yīng)減至110 mg/次，2次/d；對(duì)于Ccr為15～29 ml/min者，達(dá)比加群酯劑量應(yīng)減至75 mg/次、2次/d以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。（2）利伐沙班的推薦劑量為20 mg/次、1次/d，其經(jīng)腎臟代謝率為33%，因此對(duì)于年齡≥75歲或Ccr為30～49ml/min者利伐沙班劑量應(yīng)減至15 mg/次、1次/d；Ccr＜29 ml/min者應(yīng)慎用利伐沙班。（3）阿哌沙班的推薦劑量為5 mg/次、2次/d，其經(jīng)腎臟代謝率為25%，因此腎功能不全患者應(yīng)用阿哌沙班安全性較高，但對(duì)于年齡≥80歲、體質(zhì)量≤60 kg或Ccr為15～29 ml/min者，阿哌沙班劑量應(yīng)減至2.5 mg/次、2次/d。（4）依度沙班的推薦劑量為60 mg/次、1次/d，其經(jīng)腎臟代謝率為35%，因此對(duì)于Ccr為30～49 ml/min或體質(zhì)量≤60 kg者依度沙班劑量應(yīng)減少50%甚至減至25%；Ccr＜29 ml/min者應(yīng)慎用依度沙班。（5）貝曲沙班的推薦劑量為第1天初始負(fù)荷劑量為160 mg（1次服用），之后改為80 mg/次，1次/d、療程為35～42 d；由于貝曲沙班主要以原型由膽汁代謝，經(jīng)腎臟代謝率僅為5%～7%，是目前經(jīng)腎臟代謝率最低的NOACs，因此對(duì)于Ccr≥30 ml/min者貝曲沙班劑量無需調(diào)整，但對(duì)于Ccr為15～29 ml/min者推薦貝曲沙班初始負(fù)荷劑量為80 mg（1次服用），之后改為40 mg/次、1次/d。

4.2 NOACs相關(guān)出血的處理 NOACs的t1/2較短，一般停藥6～20 h后其抗凝作用基本消失，因此對(duì)于懷疑NOACs相關(guān)出血者應(yīng)密切觀察，必要時(shí)口服藥用炭以減少吸收。對(duì)于NOACs相關(guān)非致命性出血，可采取停藥、局部壓迫止血、內(nèi)鏡或手術(shù)止血等，并注意補(bǔ)液及輸血治療，鼻出血或牙齦出血者可局部給予氨甲環(huán)酸；對(duì)于NOACs相關(guān)致命性出血，可考慮應(yīng)用4-因子凝血酶原復(fù)合物（4F-PCC）或活化的凝血酶原復(fù)合物，其中達(dá)比加群酯所致大出血應(yīng)靜脈注射特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab），利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和貝曲沙班所致大出血可使用直接Ⅹa因子抑制劑的特異性逆轉(zhuǎn)劑andexanet alfa（PRT4445）。

5 小結(jié)

以達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班及貝曲沙班為代表的NOACs克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林的諸多不足，抗凝效果優(yōu)于或不劣于華法林，耐受性和安全性良好，幾乎不與其他藥物產(chǎn)生相互作用，出血風(fēng)險(xiǎn)較低，有利于減少顱內(nèi)出血等的發(fā)生，為血栓栓塞性疾病的抗凝治療提供了更多、更優(yōu)的選擇，可為更多的NVAF、VTE等患者帶來福音。