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        藥代動力學(xué)過程中的中西藥配伍禁忌

        2018-03-18 06:21:46楊洋曾卉李方園高宇琪周好好黃翠萍
        中藥與臨床 2018年5期
        關(guān)鍵詞:中西藥血藥濃度西藥

        楊洋,曾卉,李方園,高宇琪,周好好,黃翠萍

        隨著中西藥臨床聯(lián)合使用的愈發(fā)普遍[1],中西藥合理配伍的規(guī)律仍待探索;部分中藥與西藥合用或序貫使用,出現(xiàn)配伍禁忌的現(xiàn)象多有發(fā)生[2]。中西藥配伍禁忌機制的闡釋模糊,缺乏系統(tǒng)、規(guī)范的研究方法;建立符合現(xiàn)代認知的中西藥配伍禁忌研究思路與方法,成為亟待解決的課題。伴隨著藥物代謝動力學(xué)的不斷發(fā)展和完善,使用藥物代動力學(xué)探討存在禁忌配伍藥物在機體過程中的變化,有助于動態(tài)、全面地揭示配伍禁忌的本質(zhì);本文從藥代動力學(xué)的角度探討藥物配伍前后在體機內(nèi)成分和毒性效應(yīng)物質(zhì)的變化,將為中西藥配伍禁忌的研究提供新的思路和方法。

        1 吸收

        某些中藥經(jīng)口服在腸腔達到較高的濃度,作用于腸細胞,可調(diào)節(jié)腸道CYP3A4和P-gp表達,導(dǎo)致組織及臟器CYP酶和外排轉(zhuǎn)運體活性的改變,進而影響聯(lián)用藥物的生物利用度[3]。若中西藥同時服用后引起胃腸道理化性質(zhì)和生理特性的改變將導(dǎo)致某些藥物的血藥濃度顯著升高或降低。

        由于存在首過代謝和P-gp介導(dǎo)的外排,尼群地平口服生物利用度不足10%,當(dāng)與水飛薊賓聯(lián)用,后者可抑制多種CYP酶和P-gp,增加尼群地平的AUC和Coax[4],可能發(fā)生藥物過量導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)顯著的低血壓反應(yīng)。P-gp和CYP3A4參與環(huán)孢素A的體內(nèi)吸收和代謝,當(dāng)環(huán)孢素A與甘草聯(lián)用時,甘草酸可通過誘導(dǎo)P-gp和CYP3A4降低環(huán)孢素A的口服生物利用度[5]。

        胃腸道理化性質(zhì)和生理特性的改變主要通過以下三種方式影響藥物的吸收:一、藥物非解離型的比例。如抗酸中成藥烏貝散可提高胃腸道的PH值,而使呋喃坦啶等弱酸性藥物解離型增多,吸收減少,在一定程度上弱化了藥效[6]。二、藥物的溶解度。如弱堿性藥四環(huán)素若與抗酸中成藥陳香白露片合用,將會影響四環(huán)素的溶解度,使約50%的四環(huán)素不溶解,導(dǎo)致吸收減少、藥效降低[7]。三、生成沉淀、鰲合物或其他物質(zhì)。例如含有皂甙類的中藥(桔梗等)不宜與硫酸亞鐵、次碳酸鉍等金屬鹽類藥物合用,因兩者易結(jié)合形成不溶物而失去療效[8]。生理特性對藥物吸收的影響主要在于胃排空速率和胃腸蠕動的強弱,部分藥物會影響胃排空,使其療效降低。如藿香正氣水具有抗膽堿作用,可以抑制胃腸蠕動,使紅霉素等藥物在胃內(nèi)停留時間延長,被胃酸破壞過多,導(dǎo)致療效降低。

        2 分布

        藥物的分布不僅與藥效有關(guān),也與毒性相關(guān);在靶部位分布過少導(dǎo)致藥效降低或無效,蓄積過多則易產(chǎn)生毒性;且大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的,受組織屏障、血漿蛋白結(jié)合率等多種因素影響。

        在藥物的組織分布過程中,各種組織屏障(如血腦屏障等)是影響藥物組織分布的重要因素之一,如雷公藤(雷公藤甲素)、人參(人參二醇)等這些藥物能夠影響組織屏障上轉(zhuǎn)運蛋白的表達,從而影響聯(lián)用藥物的體內(nèi)分布而產(chǎn)生配伍禁忌。如在馮丹[9]等人的研究表明,川芎所含鹽酸川芎嗪能通過降低腦組織P-gp濃度含量,顯著增加血液及腦組織中苯妥英鈉濃度,所以二者聯(lián)用時應(yīng)注意苯妥英鈉用量,避免因此導(dǎo)致的不良反應(yīng)。目前有很多中藥的化學(xué)成分與血漿蛋白結(jié)合率很高[10],在與高血漿蛋白結(jié)合率且治療窗窄的西藥(如華法林等)聯(lián)用時,導(dǎo)致西藥游離藥物濃度大幅度增加,出現(xiàn)配伍禁忌。黃連中的藥根堿與血漿蛋白高度結(jié)合,可競爭性置換華法林、甲苯磺丁脲和硫噴妥鈉等西藥,增加其血藥濃度,使藥效或毒性增強[11]。越來越多的研究表明,藥物在細胞或亞細胞內(nèi)的分布對于作用靶點位于細胞內(nèi)的藥物發(fā)揮藥效至關(guān)重要[12]。李絮[13]的研究表明,姜黃素能顯著抑制由mdr1和mdr3介導(dǎo)的多柔比星外排功能,并顯著增加乳腺癌細胞內(nèi)的多柔比星敏感性和濃度,使多柔比星的細胞毒作用顯著增強。

        3 代謝

        與西藥間的配伍禁忌相似,產(chǎn)生中藥與西藥配伍禁忌的主要機制之一也是誘導(dǎo)或抑制機體代謝酶,且一味中藥常常含有多種活性成分,每種成分都可能對代謝酶有影響;可能與西藥是同一CYP450同工酶或外排蛋白(P-gp和MRP)的底物,合用時中藥成分競爭性地抑制藥物的代謝和外排,導(dǎo)致西藥血藥濃度升高從而引起不良反應(yīng)[14,15]。也可能可為CYP450藥物代謝酶或外排蛋白的抑制劑,抑制一個或多個CYP450同工酶活性,減少藥物代謝或藥物外排[16]。如甘草的成分甘草酸(抑制CYP3A4)等各成分對代謝酶作用不一,導(dǎo)致藥物代謝的相互作用更加復(fù)雜。

        酶誘導(dǎo)劑在中藥中大量存在,如五味子,甘草等。王卓[17]等人的研究證實,當(dāng)五味子乙素濃度大于0.1μg﹒L-1時對CYP2B6和CYP3A4有潛在的誘導(dǎo)作用,若經(jīng)同種肝藥酶代謝的藥物與五味子或甘草合用時,如苯巴比妥、華法林等,其有效性和安全性將可能會受到影響,從而產(chǎn)生配伍禁忌。乙醇也是常見的酶誘導(dǎo)劑,中藥酒劑和酊劑與苯妥英鈉合用時,使后者體內(nèi)代謝加速,半衰期縮短,藥效下降;與丙咪嗪配伍,由于酶誘導(dǎo)作用,代謝產(chǎn)物增加,不良反應(yīng)加重[18]。茵陳蒿與對乙酰氨基酚合用,誘導(dǎo)CYP1A2和CYP2E1表達,加速對乙酰氨基酚代謝,使其藥動學(xué)發(fā)生改變[19]。銀杏葉提取物中的活性成分銀杏內(nèi)酯可誘導(dǎo)小鼠肝臟CYP酶,加速聯(lián)用藥物華法林的體內(nèi)代謝,減弱后者的抗凝作用,加重出血[20]。人參與咪達唑侖聯(lián)用,可通過誘導(dǎo)CYP3A活性降低咪達唑侖的AUC,增加其體內(nèi)清除[21]。

        中西藥聯(lián)用時,若某一成分抑制肝藥酶活性,將增加作為底物的西藥或其他中藥活性成分的生物利用度和體內(nèi)暴露量,從而改變療效和毒副反應(yīng)。部分中藥抑制體內(nèi)酶的活性,對CYP或其他代謝酶的抑制具有競爭性、可逆性和濃度依賴性特征[22]。大部分中藥抑制劑也是CYP的底物,因而可顯著改變外源性物質(zhì)如處方藥的藥動學(xué)特征[23]。由于中藥抑制劑抑制了腸道和肝臟對處方藥的代謝,后者的血藥濃度異常升高,就有可能引起毒性反應(yīng)。如西藥優(yōu)降寧對單胺氧化酶有抑制作用,可減弱去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化代謝,增加其在神經(jīng)末梢的貯存,中藥麻黃所含麻黃堿有擬交感作用,促使這類遞質(zhì)大量釋放,導(dǎo)致血壓升高,嚴(yán)重時引起高血壓危象甚至腦出血[24]。因此,高血壓病患者服用優(yōu)降寧期間,不宜與中藥麻黃或含麻黃成分的中藥聯(lián)用。酶抑制的另一個臨床后果是處方藥的肝清除率降低而導(dǎo)致藥物蓄積,對于治療窗窄和濃度-效應(yīng)變化劇烈的藥物尤需警惕。最近研究表明很多中藥丹參(CYP1A1)、人參(CYP3A2))和部分西藥一樣能抑制體內(nèi)酶的活性[25],抑制腸道和肝臟對藥物代謝,使其血藥濃度明顯升高而引起毒性反應(yīng)。

        某些藥物的作用時間和給藥濃度對代謝酶的調(diào)節(jié)有很大影響,在不同的作用時間或給藥劑量下,對肝藥酶有抑制或促進的兩種相反的作用[26]。如貫葉金絲桃對CYP2C19的調(diào)節(jié)具有雙向性,短期作用抑制其活性而長期服用則產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。所以對其底物伏立康唑等藥物的安全性造成較大的影響[27]。有些藥物對CYP酶系的調(diào)節(jié)依賴于給藥濃度和作用時間,在不同的劑量或作用時間下,對肝藥酶有促進或抑制的雙重作用[28,29]。圣約翰草對CYP2C19的調(diào)節(jié)具有典型的雙向性,短期作用數(shù)小時抑制CYP2C19的活性而長期服用則產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[30],環(huán)孢素與圣約翰草提取物合用時血藥濃度降低[31]。

        4 排泄

        頭孢曲松鈉不宜與中藥痰熱清注射液聯(lián)用,因前者主要由腎臟和膽管系統(tǒng)排泄,在腎臟和膽汁中濃度很高,兩藥合用易在膽管、膽囊和腎收集系統(tǒng)形成頭孢曲松鈣沉淀,導(dǎo)致膽結(jié)石、腎結(jié)石等。酮康唑可抑制腸道、腎臟P-gp,與洋地黃類藥物同時服用,減少后者在腎臟的排泄,升高其血藥濃度;大環(huán)內(nèi)酯類抗生素羅紅霉素、克拉霉素及阿奇霉素與洋地黃類藥物合用時,均可抑制由P-gp介導(dǎo)的洋地黃類藥物轉(zhuǎn)運,減少后者腎臟排泄[34]。某些藥物極性太強而不能在腸內(nèi)重吸收,膽汁排泄是其重要的消除機制。如梁瑞峰[35]等人選擇維拉帕米、環(huán)孢素A作為P-gp的特異性抑制劑,發(fā)現(xiàn)它們均能競爭性抑制P-gp,減少黃連的主要成分小檗堿、藥根堿等的膽汁排泄,使其血藥濃度明顯升高易導(dǎo)致不良反應(yīng)。但對于洋地黃毒苷、地高辛等肝腸循環(huán)明顯的藥物,其半衰期將會明顯延長,若切斷肝腸循環(huán)可明顯加速其排泄。

        藥物排泄的主要途徑是腎臟排泄,也可經(jīng)過膽汁等排出,藥物的排泄與藥效作用強度、持續(xù)時間和毒副反應(yīng)密切相關(guān)。藥物的相互作用使藥物排泄降低而導(dǎo)致藥物及其代謝物蓄積,有可能引起藥物的蓄積中毒。

        腎臟排泄主要是腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管分泌三個環(huán)節(jié)的綜合作用,該作用受諸多因素影響。尿液的PH值對藥物的解離有重要影響,許多中藥制劑可酸化或堿化尿液,影響西藥的解離度改變藥物的重吸收率,進而引起排泄速率改變。如五味子、山茱萸等常見中藥及其制劑可酸化尿液,減少堿性西藥如氨基糖苷類、紅霉素類重吸收,導(dǎo)致排泄增多,降低療效[32]。孫晨[33]等研究中表明細辛、番瀉葉等均可明顯抑制轉(zhuǎn)運體OAT1、OAT2、OAT3對對氨基馬尿酸(PAH)的攝取,使其在腎組織中蓄積增加。故若使用與這些中藥有共同離子轉(zhuǎn)運體的藥物如對氨基馬尿酸、甲氨蝶呤等時,易使這些藥物的排泄減少而導(dǎo)致不良反應(yīng)。

        5 討論

        中成藥的成分十分復(fù)雜,目前尚無哪個中成藥的活性成分得以全部闡明。因此,研究中藥對西藥的影響似乎困難重重;但是,我們可以將中成藥視作一個整體,通過分析其對合用西藥的影響,如在吸收、分布、代謝與排泄方面的改變,對機體藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制等進行考察。根據(jù)產(chǎn)生配伍禁忌的中西藥組合藥物對體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程的影響進行總結(jié)歸納(見表1),發(fā)現(xiàn)中西藥配伍禁忌主要表現(xiàn)在以下兩個方面(見圖1):(1)藥物與藥物間。藥物進入機體后,在ADME過程中,藥物成分間或與體內(nèi)其代謝產(chǎn)物間相互作用產(chǎn)生毒性,或是增加外源性毒性等。(2)藥物與機體間。藥物受機體影響,改變機體生理特性或轉(zhuǎn)運蛋白及代謝酶系統(tǒng)的活性等,影響各自的ADME過程,導(dǎo)致中西藥配伍增毒或減效的禁忌表征。

        表1 常見中西藥聯(lián)用產(chǎn)生的配伍禁忌及其原因

        獨活(含雙香豆素)被保泰松從血漿蛋白中置換出來時,血藥濃度升高代謝 風(fēng)濕液、風(fēng)濕骨痛酒、虎骨酒等含酒精的藥物分布 獨活、白芷等含雙香豆素類 保泰松、磺胺藥、阿司匹林、消炎痛、安妥明等血藥濃度升高,增加出血危險酒精能誘導(dǎo)肝藥酶的活性,使苯巴比妥的代謝速度加快,降低療效。大蒜等含蒜素的藥物 沙奎那韋、利托那韋、替尼泊苷等經(jīng)CYP2C19代謝的藥物 代謝減慢,不良反應(yīng)加重苯巴比妥鈉、利福平、安乃近、華法林和苯妥英鈉等經(jīng)過CYP2E1代謝的藥物 代謝加快,降低療效蒜素能抑制CYP2C19的活性,使沙奎那韋的代謝速度減慢,濃度升高貫葉金絲桃短期作用抑制的CYP2C19活性而長期服用則產(chǎn)生誘導(dǎo)作用排泄 五味子、山楂、山茱萸等貫葉金絲桃 伏立康唑等過CYP2C19代謝的藥物 療效降低或不良反應(yīng)加重酸性藥物 紅霉素、蘇打片、碳酸氫鈉等堿性藥物 排泄增多,降低療效 五味子能酸化尿液,導(dǎo)致紅霉素排泄增多,血藥濃度降低細辛、番瀉葉、蜈蚣、苦參等能抑制轉(zhuǎn)運體OAT1、OAT2、OAT3的藥物細辛可明顯抑制轉(zhuǎn)運體OAT1、OAT2、OAT3對氨基馬尿酸(PAH)的攝取黃連等通過P-gp經(jīng)膽汁排泄的藥物對氨基馬尿酸、甲氨蝶呤、水楊酸鹽等經(jīng)同種轉(zhuǎn)運體 排泄增多,降低療效維拉帕米、環(huán)孢素A等競爭性抑制P-gp的藥物 排泄增多,降低療效 維拉帕米等能抑制P-gp,減少黃連膽汁排泄,降低療效

        中藥成分復(fù)雜,理化性質(zhì)和藥理活性多種多樣,其藥動學(xué)行為受西藥影響,也可以與西藥直接發(fā)生相互作用,還能夠通過改變機體內(nèi)的生理環(huán)境、調(diào)節(jié)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的表達及功能,導(dǎo)致藥效和毒副反應(yīng)的改變使得中西藥聯(lián)用存在許多配伍禁忌[36]。因此臨床上中西藥配伍應(yīng)用時,必須明確所用藥物組合的各種成分在藥代動力學(xué)方面相互作用的綜合影響,加強中西藥聯(lián)用在藥物吸收、分布、代謝和排泄等方面的基礎(chǔ)研究,充分考慮藥動學(xué)環(huán)節(jié)的相互作用,提高藥物治療的有效性和安全性,減少和避免配伍禁忌的產(chǎn)生。

        圖1 中西藥聯(lián)用影響體內(nèi)過程產(chǎn)生配伍禁忌原因與作用過程間關(guān)系

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