劉茜，周華，瞿惠燕，戎靖楓，沙琬婧，王佩，蔡婉

心腎綜合征（cardio-renal syndrome，CRS）最早于1951年提出，當時僅指繼發(fā)于心力衰竭的腎功能不全［1］。2005年，荷蘭學者BONGARTZ等［2］研究表明，心力衰竭并發(fā)腎功能不全的發(fā)生率及患者病死率逐年升高，并闡述了其生理病理學特點。2008年，歐洲學者RONCO等［3］明確了CRS的概念，即心臟或腎臟中某個器官發(fā)生急性或慢性病變引起的另一臟器急性或慢性病變。2010年，改善全球腎臟病預后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）和急性透析質(zhì)量（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）指導組發(fā)表專家共識［4］，明確CRS概念為心臟和腎臟任意一個器官急性或慢性功能不全導致的另一器官急性或慢性損傷而引起的臨床綜合征，并根據(jù)其病理生理特點及病程長短分為5個亞型：Ⅰ型為急性心腎綜合征（acute cardio-renal syndrome），即急性心功能障礙（如急性失代償性心力衰竭、急性冠脈綜合征）導致的急性腎損傷；Ⅱ型為慢性心腎綜合征（chronic cardiorenal syndrome），即慢性心功能障礙（如慢性心力衰竭、先天性心臟病）導致的慢性腎損傷；Ⅲ型為急性腎心綜合征（acute reno-cardiac syndrome），即急性腎損傷（如急性腎小管壞死、急性腎小球疾?。е碌募毙孕墓δ苷系K；Ⅳ型為慢性腎心綜合征（chronic reno-cardiac syndrome），即慢性腎臟?。ㄈ缏阅I小球或間質(zhì)病變）導致的心功能障礙；Ⅴ型為繼發(fā)性心腎綜合征（secondary cardio-renal syndrome），即全身性疾?。ㄈ缒摱狙Y、糖尿?。е碌男摹⒛I功能同時發(fā)生障礙。

近10年來，大量流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，心血管疾病發(fā)病率、病死率升高與腎功能減退密切相關(guān)。美國急性失代償性心力衰竭國家注冊（Acute Decompensated Heart Failure National Registry，AD-HFNR)研究通過觀察10萬例急性失代償心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)，約30%的急性失代償心力衰竭患者伴有腎功能不全，約21%的急性失代償心力衰竭患者血肌酐（Scr）水平＞2.0 mg/dl［5］。研究表明，約63%的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者存在 CRS［6］，而約40%的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者因心血管疾病而死亡［7］。一項包括48 612例心力衰竭患者的OPTIMIZEHF研究表明，Scr水平是有效預測心力衰竭患者住院死亡的指標，Scr 水平每增加0.3 mg/dl則心力衰竭患者住院病死率增加18%［8］。近年來，我國心血管疾病及CRS發(fā)病率逐年升高。本文主要綜述了CRS的發(fā)病機制及治療方法，以期為臨床有效診治CRS提供參考。

1 CRS的發(fā)病機制

CRS的發(fā)病機制較為復雜，目前較公認的CRS發(fā)病機制主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）過度興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）過度激活、血流動力學障礙、炎性反應、氧化應激、貧血及分子信號通路異常等。

1.1 SNS過度興奮 SNS興奮可使心肌收縮增強、心排血量增多、腎素分泌增加，對機體有一定的保護作用［9］，但SNS過度興奮則可導致心臟和腎臟損傷，主要表現(xiàn)為心臟β受體密度和敏感度降低、心肌細胞肥大、神經(jīng)肽Y釋放增多并造成血管內(nèi)膜增厚［10-11］，左心室功能損傷導致射血量減少及腎臟灌注不足，同時反射性引起交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺分泌增多，形成心、腎功能惡化的惡性循環(huán)［12］。

1.2 RAAS過度激活 心力衰竭患者由于心肌收縮力減弱、心輸出量減少而造成全身有效循環(huán)血量減少及腎臟血流灌注不足，繼而導致腎臟組織缺血、缺氧并反射性激活RAAS以增強血管收縮和水鈉重吸收，保護重要器官血流灌注，但長期RAAS過度激活會導致腎素、血管緊張素及醛固酮持續(xù)分泌，易引起水鈉潴留、全身血管強烈收縮及腎小球濾過率降低，同時可引起炎性因子釋放增多、氧化應激反應及神經(jīng)激素活化［13-14］，最終導致心臟、腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷［15］，主要表現(xiàn)為不可逆的心肌重構(gòu)和腎臟纖維化。

1.3 血流動力學障礙 目前，CRS的血流動力學障礙機制有兩種假說：（1）低血流灌注假說：心功能不全患者由于射血分數(shù)降低、心排血量減少而導致腎臟血流灌注不足，腎小球濾過壓、灌注壓及腎動脈壓力降低，最終導致腎小球濾過率降低［16-17］，而持續(xù)低濾過壓和低灌注壓會造成腎組織缺血、缺氧，腎細胞凋亡、壞死，最終引發(fā)腎功能不全。（2）高靜脈壓假說：該學說認為靜脈壓力升高及靜脈淤血是導致CRS的主要原因［18］，心力衰竭患者由于水鈉潴留、心輸出量減少而導致心臟容量負荷增加、肺淤血及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）升高，繼而造成腎小球毛細血管床灌注梯度下降及腎功能減退［19］。多項研究證實，CVP升高幅度與腎功能損傷程度有關(guān)，CVP越高則腎功能越差，CVP升高可作為心血管疾病患者腎功能不全及死亡的預測指標［20-21］。

1.4 炎性反應 炎性反應貫穿了心血管疾病、腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程［22］。心肌細胞損傷可誘導巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞聚集及炎性因子分泌、釋放增多，而炎性因子隨血液進入腎臟可導致腎素分泌增加及全身應激反應。參與CRS發(fā)生發(fā)展的炎性因子主要包括C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、 白 介 素 1β（interleukin 1β，IL-1β）、白介素6（interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）［23］，其中 CRP在慢性炎性反應中的敏感性及特異性均較高，血清CRP水平降低與腎小球濾過率升高有關(guān)［24］；IL-1β過表達會誘導心肌纖維化；IL-6作為內(nèi)源性趨化因子，可通過增加心肌細胞心鈉肽基因表達而加重心力衰竭，其在Ⅰ型CRS的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用［25-26］；TNF-α屬多向性細胞因子，心力衰竭患者心肌TNF-α表達量是正常者7倍，并可誘導多種炎性因子進一步聚集［27-28］，且血清TNF-α水平與CRS嚴重程度呈正相關(guān)［29］。

1.5 氧化應激 氧化應激是指部分還原形態(tài)的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的生成量超過細胞內(nèi)源性解毒和/或清除能力的非穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。線粒體是細胞內(nèi)ROS的主要來源，ROS過度激活可導致細胞內(nèi)線粒體消耗增多及線粒體功能減弱，造成細胞氧供減少，最終引發(fā)心臟和腎臟損傷［30］。此外，過度的氧化應激還可使一氧化氮（nitric oxide，NO）失活、生物利用度降低，而NO是細胞內(nèi)信使分子及血管活性物質(zhì)，在機體生理、病理調(diào)節(jié)及血管內(nèi)皮修復、血管舒張調(diào)節(jié)方面具有重要作用。研究表明，RAAS激活、SNS興奮性增強及炎性反應可導致心功能不全和/或腎功能不全患者氧化應激損傷［31］；心臟和腎臟含有大量線粒體，NO、R0S失衡可導致血管內(nèi)皮功能障礙和線粒體DNA損傷，進而導致CRS進展［32-33］。

1.6 貧血 CRS患者貧血發(fā)生率較高，而約2/3的貧血是由CKD引起的［34］。一項縱向研究表明，非貧血CHF患者第1年貧血發(fā)生率為14.2%，第5年則為25.5%，且CHF嚴重程度與貧血發(fā)生率有關(guān)［35］。促紅細胞生成素（erythropointin，EPO）具有促紅細胞生成作用，成年人EPO主要由腎臟分泌，CRS患者貧血主要與EPO生成不足并導致紅細胞前體合成障礙有關(guān)［36］。貧血、CKD、CHF同時發(fā)生又稱為心腎貧血綜合征，三者互為因果，相互影響，可形成惡性循環(huán)，因此積極治療貧血有助于延緩CKD和CHF進展［37］。

1.7 分子信號通路異常 目前，關(guān)于CRS患者分子信號通路異常的研究報道較多，常見的分子信號通路有3條：（1）MAPK家族信號通路：主要包括p38、JNK、ERK5和ERK1/2，該通路激活后主要參與心肌肥厚、心肌細胞凋亡、腎臟纖維化和腎小球硬化等［38-39］；（2）ROCK信號通路：該通路可介導心肌細胞黏附、凋亡及肌動蛋白骨架形成，參與血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)及心肌纖維化形成［40］；（3）Notch信號通路：該通路具有抑制心肌纖維化、修復心肌缺血損傷、參與調(diào)節(jié)心臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡等作用［41］，同時Notch2/hes-1信號通路還參與了腎臟缺血-再灌注損傷。

2 CRS的治療方法

CRS的主要治療原則為改善心功能、腎功能及防治并發(fā)癥，主要治療方法包括藥物治療〔正性肌力和血管活性藥物、神經(jīng)激素拮抗劑、利尿劑和重組人促紅細胞生成素重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythrop-oietin，Rh-EPO）等〕和超濾治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 正性肌力和血管活性藥物 正性肌力藥物應用歷史悠久，主要用于治療CHF和心源性休克，臨床常用的正性肌力藥物包括磷酸二酯酶抑制劑、洋地黃類制劑、鈣離子增敏劑、硝酸酯類藥物和多巴胺受體激動劑等，CRS患者采用正性肌力藥物進行治療時應根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。研究表明，小劑量多巴胺受體激動劑能擴張腎血管、增加腎臟血流，可有效改善失代償性心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床癥狀［42］，但也研究表明，小劑量多巴胺對于治療或預防急性腎功能損傷并無益［43］。短時間內(nèi)應用正性肌力藥物能通過增強心肌收縮力而改善心力衰竭患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，但長期應用并不能降低患者病死率。重組人腦利鈉肽（rh-BNP）是人工合成的基因重組人B型利鈉肽，具有擴張血管、利尿和抑制RAAS等作用，已用于CRS的臨床治療［44］，但有研究表明rh-BNP并不能阻止急性腎功能進一步惡化，反而可能引發(fā)低血壓［45］。

2.1.2 神經(jīng)激素拮抗劑 《2016歐美心力衰竭指南》推薦使用包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑在內(nèi)的神經(jīng)激素拮抗劑治療CRS［46］。RAAS過度激活在CRS發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，因此阻斷RAAS是治療CRS的重要靶點之一。大量臨床研究證實，ACEI和ARB可有效抑制心肌重構(gòu)，降低尿蛋白含量，在急性心力衰竭、CHF、腎衰竭的治療中發(fā)揮著重要作用，但對于伴有高鉀血癥或腎功能惡化風險的CKD患者，應用RAAS拮抗劑期間應注意監(jiān)測電解質(zhì)和腎功能。β-受體阻滯劑作為心力衰竭治療的“金三角”之一，具有減慢心率、降低心肌氧耗和降壓等作用，但其主要被推薦用于治療CHF，急性心力衰竭患者應避免使用。一項系統(tǒng)回顧性研究表明，β-受體阻滯劑可有效降低CHF、CKD患者全因死亡率和心因性死亡率［47］。

2.1.3 利尿劑 利尿劑主要通過排出體內(nèi)潴留液體、減輕心臟負荷而改善心力衰竭患者心功能，是CRS伴容量超負荷患者的主要治療藥物。目前，臨床常用的利尿劑包括噻嗪類利尿劑、袢利尿劑和保鉀利尿劑。研究表明，盡管CRS患者存在腎功能惡化風險，但積極采用利尿劑治療者生存率（約為80%）明顯高于未積極采用利尿劑治療者（約為70%）［48］；袢利尿劑聯(lián)合多巴胺持續(xù)微量泵注射治療CRS的臨床療效較好［49］，但長期大劑量應用噻嗪類利尿劑或袢利尿劑可產(chǎn)生利尿劑抵抗，且過度利尿會減少循環(huán)血量，導致組織灌注不足并加重腎功能損傷。

2.1.4 Rh-EPO EPO是由腎臟分泌的一種糖蛋白，主要通過作用于骨髓造血細胞而促進紅細胞生成，還可促進血管新生、抗氧化應激、減少心肌細胞凋亡等，具有一定的心臟保護作用［50］。Rh-EPO于1989年經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，主要用于治療慢性腎衰竭等引起的貧血［51］。貧血是導致CRS加重的重要原因，Rh-EPO可有效糾正貧血，改善CRS患者心、腎功能。

2.1.5 其他 前列地爾具有擴張微血管、增加組織灌注、減輕炎性反應和改善血管內(nèi)皮功能等作用。研究表明，前列地爾能有效改善CRS患者心功能，增加腎臟血流，具有一定的心腎保護作用［52］。復合輔酶具有改善心肌能量代謝、減輕氧化應激等作用，可提高CRS患者心臟射血分數(shù)、降低腦利鈉肽（BNP）和肌酐（Cr）水平、增加尿量［53］。左卡尼汀具有穩(wěn)定細胞膜、改善缺血心肌能量代謝等作用，近年來其在臨床上的應用日漸增多，可有效改善CRS患者心功能［54］。托伐普坦是一種選擇性血管加壓素2受體拮抗劑，目前主要用于治療心力衰竭及抗利尿激素分泌異常綜合征伴低鈉血癥，可用于治療對常規(guī)利尿劑不耐受的CRS患者。

2.2 超濾治療 近年來，超濾治療在失代償性心力衰竭和腎功能不全治療中發(fā)揮重要作用。研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腎臟替代療法可有效排出體內(nèi)多余水分、增加腎臟血流灌注、清除氧自由基等內(nèi)毒素，有利于改善CRS患者心腎功能［55］。有學者通過比較不同血液凈化方式治療CRS的效果發(fā)現(xiàn)，間斷性血液透析、床旁間斷性靜脈-靜脈血液濾過能有效改善CRS患者心腎功能，但后者臨床療效更好、安全性更高［56］；與常規(guī)血液透析相比，雜合式腎臟替代治療（即延長、持續(xù)、緩慢、低效和低流量日間血液凈化）難治性CRS 的療效更佳［57］。

3 小結(jié)與展望

自CRS首次提出至今已過去66年，期間明確了CRS的定義、分型、發(fā)病機制和治療方法等，但CRS涉及心、腎兩個具有復雜功能的臟器，且兩者間會相互影響，因此CRS的確切發(fā)病機制、最佳治療方法仍存在一些爭議和疑難點，而隨著我國人口老齡化進程加劇及CRS發(fā)病率、病死率逐年升高，如何規(guī)范、安全、有效的治療CRS已成為臨床面臨的挑戰(zhàn)之一。臨床需結(jié)合相關(guān)專家共識制定臨床指南、制作風險評估工具、進行大規(guī)模循證醫(yī)學調(diào)查等以加強CRS的管理，更好地防治CRS。

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