邱文海 ，鄧昭敏 ，劉翰翔 ，舒敏

變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘均是臨床常見呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病，二者病理生理機(jī)制相關(guān)，易合并發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，約40%的支氣管哮喘患者伴有變應(yīng)性鼻炎，約58%的變應(yīng)性鼻炎患者伴有支氣管哮喘，且支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者臨床癥狀較單純支氣管哮喘患者重，住院率和急診率較高［1］。孟魯司特鈉咀嚼片屬選擇性白三烯受體拮抗劑，可通過抑制肽素生長因子的促成熟作用而減少氣道及外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量，從而緩解氣道炎癥，常與其他防治哮喘、季節(jié)性過敏性鼻炎的藥物聯(lián)用［2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道免疫功能而改善全身免疫狀態(tài)，對防治變態(tài)反應(yīng)性疾病具有較好的效果［3］。本研究旨在探討雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月—2017年3月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院收治的支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者112例，均符合第8版《內(nèi)科學(xué)》［3］中的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)和第8版《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》［4］中的變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他自身免疫性疾病者；（2）伴有造血系統(tǒng)疾病者；（3）伴有肝腎等重要臟器功能不全者；（4）近期服用過免疫調(diào)節(jié)劑或糖皮質(zhì)激素者；（5）哮喘急性發(fā)作期或重度哮喘患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組56例。對照組中男30例，女26例；年齡21～48歲，平均年齡（34.2±2.4）歲；病程1～9年，平均病程（4.8±1.4）年。觀察組中男31例，女25例；年齡20～48歲，平均年齡（33.5±2.2）歲；病程2～8年，平均病程（5.1±1.4）年。兩組患者性別、年齡、病程間具有均衡性。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予預(yù)防感染、維持水電解質(zhì)平衡、吸入激素、鎮(zhèn)咳、解痙等常規(guī)對癥治療，對照組患者在此基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20083330），10 mg/次，1次/d；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S19980004），1 g/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以治療后患者咳痰、呼吸道不適、咳嗽等臨床癥狀消失，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）升高＞36%為顯效；以治療后患者咳痰、呼吸道不適、咳嗽等臨床癥狀明顯改善，F(xiàn)EV1%升高26%～36%為有效；以治療后患者咳痰、呼吸道不適、咳嗽等臨床癥狀及FEV1%無明顯改善，甚至出現(xiàn)加重為無效。（2）哮喘控制測試量表（ACT）評分：分別于治療前后采用ACT評價兩組患者哮喘控制效果，以0～20分為哮喘未得到有效控制，以21～24分為哮喘得到良好控制，以＞24分為哮喘完全控制。（3）分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml， 3 000 r/min離心15 min，取上清液于-70 ℃冰箱內(nèi)保存待測；采用雙抗體夾心法檢測血清神經(jīng)生長因子（NGF）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清干擾素γ（IFN-γ）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）水平，試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。（4）采用成都日升有限公司生產(chǎn)的RSFJ1000型肺功能儀檢測兩組患者治療前后呼氣峰流速（PEF）、FEV1%。（5）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、嘔吐、惡心等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對照組患者中顯效21例、有效20例、無效15例，觀察組患者中顯效28例、有效24例、無效4例。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.964，P＜0.05）。

2.2 ACT評分 治療前對照組、觀察組患者ACT評分分別為（13.6±3.1）分、（14.4±2.2）分，治療后對照組、觀察組患者ACT評分分別為（16.2±1.1）分、（22.5±1.9）分。治療前兩組患者ACT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.612，P＞0.05）；治療后觀察組患者ACT評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=21.598，P＜0.05）。

2.3 血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平 治療前兩組患者血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NGF、TIMP-1水平低于對照組，血清IFN-γ水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.4 PEF、FEV1% 治療前兩組患者PEF、FEV1%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PEF、FEV1%高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間對照組患者發(fā)生頭痛1例、嘔吐4例、惡心3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%；觀察組患者發(fā)生頭痛4例、嘔吐3例、惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.1%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.067，P＞0.05）。

表1 兩組患者治療前后血清NGF、IFN-γ、TIMP-1水平比較（x ±s）Table 1 Comparison of serum levels of NGF，IFN-γ and TIMP-1 between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后PEF、FEV1%比較（x±s）Table 2 Comparison of PEF and FEV1% between the two groups before and after treatment

3 討論

支氣管哮喘病變部位在下呼吸道，變應(yīng)性鼻炎病變部位在上呼吸道，因上下呼吸道組織學(xué)和解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，因此支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎常合并發(fā)生。變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜受到刺激可引起鼻黏膜血管充血并導(dǎo)致腺體分泌量增加，進(jìn)而引起支氣管平滑肌收縮、支氣管痙攣、肺順應(yīng)性降低及氣道阻力升高，最終誘發(fā)哮喘；因此，及時診治變應(yīng)性鼻炎可最大限度地防止哮喘的發(fā)生［6］。

哮喘發(fā)作期機(jī)體會分泌大量白三烯，白三烯可通過促進(jìn)肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞分泌黏液而增加血管通透性，誘導(dǎo)支氣管平滑肌收縮，從而引發(fā)氣道阻塞和炎性反應(yīng)。孟魯司特鈉咀嚼片是新型白三烯受體拮抗劑，可通過抑制白三烯結(jié)合受體而降低局部炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而緩解哮喘癥狀；同時還可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞亞群增殖能力，增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量，提高機(jī)體免疫功能［7］。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片是臨床常見益生菌制劑之一，口服后可直接補(bǔ)充體內(nèi)益生菌，調(diào)節(jié)腸道菌群，清除并抑制腸道中潛在致病菌；同時還可通過調(diào)整腸道微生態(tài)系統(tǒng)而調(diào)控宿主全身免疫系統(tǒng)，最終達(dá)到防治過敏性疾病的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后ACT評分、PEF、FEV1%高于對照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效確切，可有效提高哮喘控制效果，改善患者肺功能。

近年研究發(fā)現(xiàn)，Th細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在變應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，Th1、Th2細(xì)胞免疫失衡是導(dǎo)致呼吸道變應(yīng)性疾病的重要原因［8］。IFN-γ、白介素4（IL-4）作為Th1、Th2細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子，正常生理條件下呈平衡狀態(tài)，一旦失衡則可引起機(jī)體免疫功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)哮喘。支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清NGF水平明顯升高，并可通過自分泌、靶細(xì)胞分泌、旁分泌等途徑作用于外周傳出、傳入神經(jīng)元及中樞神經(jīng)，進(jìn)而引發(fā)氣道炎性病變；TIMP-1是基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）特異性抑制劑，可特異性結(jié)合MMP-9并生成復(fù)合體，進(jìn)而滅活MMP-9，抑制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，而ECM降解、合成與哮喘患者氣道重塑、炎性反應(yīng)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清NGF、TIMP-1水平低于對照組，血清IFN-γ水平高于對照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片可有效提高支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者血清IFN-γ水平，降低血清NGF、TIMP-1水平。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效確切，可有效提高患者血清IFN-γ水平，降低血清NGF、TIMP-1水平，改善肺功能，且安全性較高。但本研究樣本量較小，且觀察時間較短，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的長期療效及具體作用機(jī)制等仍需進(jìn)一步深入研究。

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