侯佩先 綜述 周黎明 審閱

(四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041)

年齡相關(guān)黃斑變性(Age-related Macular Degeneration，AMD)，由50歲開(kāi)始發(fā)展，又稱(chēng)老年黃斑變性，是一種出現(xiàn)于視網(wǎng)膜中心(黃斑)的退行性疾病，其結(jié)果主要導(dǎo)致患者進(jìn)行正常生命活動(dòng)所必不可缺的中心視力喪失，主要表現(xiàn)為中央視覺(jué)模糊和扭曲，從而影響患者的閱讀、駕駛、面部和顏色識(shí)別等視覺(jué)功能。AMD在臨床上主要分為兩大類(lèi)——干性(萎縮性)AMD和濕性(新生血管型或滲出性)AMD，其中干性AMD以脈絡(luò)膜下玻璃膜疣沉積和地圖狀萎縮形成為主要特點(diǎn)，而濕性AMD則以脈絡(luò)膜新生血管為突出特征。

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，AMD是全球第三大導(dǎo)致視力損害的主要疾病，可導(dǎo)致失明，其發(fā)生率為8.7%[1]。隨著社會(huì)的老齡化加劇，AMD造成的視力損傷已成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。治療和控制AMD是近年來(lái)眼底病研究的熱點(diǎn)，然而目前尚無(wú)強(qiáng)有力而不具侵襲性的治療方案，相反，一些針對(duì)血管新生的治療藥物則會(huì)創(chuàng)造低氧的環(huán)境，更利于血管的新生[2]，而增加誘發(fā)AMD的風(fēng)險(xiǎn)。

1 致病因素

1.1 干性AMD的病因

干性AMD的致病機(jī)制目前尚未明確，其形成可能與玻璃膜(Bruch′s membrane，BM)的成分異常有關(guān)[3]，而炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可能也在這其中起到了一定的作用[4]。目前提出的可能機(jī)制主要與視網(wǎng)膜色素上皮的損害有關(guān)[5]。

1.2 濕性AMD的病因

濕性AMD的分子機(jī)制與脈絡(luò)膜新生血管形成密切相關(guān)[6]。脈絡(luò)膜血管新生是由細(xì)胞膜結(jié)合和擴(kuò)散物質(zhì)之間的動(dòng)態(tài)平衡控制的，具有促進(jìn)或抑制血管發(fā)育的特性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是促進(jìn)血管新生的重要因素，具有多個(gè)亞型，其中，VEGF-A與血管生成密切相關(guān)[7]，是目前大多數(shù)抗VEGF治療方案選擇的靶點(diǎn)。

1.3 遺傳因素

遺傳因素影響AMD的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)也影響著其對(duì)于治療方案的反應(yīng)差異。目前研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體因子H(Complement factor H, CFH)基因的多態(tài)性參與導(dǎo)致炎癥參加的補(bǔ)體旁路途徑的調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)AMD的進(jìn)展[8]。在CFH活性異常的情況下可激活下游組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，該反應(yīng)與玻璃膜疣的形成有關(guān)。除此之外，其他與AMD有關(guān)的候選基因已經(jīng)被確認(rèn)，如LOC基因、TLR3基因的變體等[9-13]。

2 病理變化

2.1 干性AMD病理變化

研究發(fā)現(xiàn)，干性AMD的病理變化主要包括視網(wǎng)膜下玻璃疣沉積，視網(wǎng)膜色素上皮(Retinal pigmented epithelium, RPE)的中心性或大面積的地圖狀萎縮，視網(wǎng)膜色素上皮層的脫落，還有視網(wǎng)膜下色素上皮細(xì)胞的聚集。隨著年齡的增長(zhǎng)，含有脂褐素的的細(xì)胞內(nèi)殘?bào)w會(huì)積聚在視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞中，隨著視網(wǎng)膜視功能障礙的進(jìn)展，導(dǎo)致玻璃膜(Bruch′s membrane, BM)的滲透性改變，從而導(dǎo)致這兩層之間有玻璃疣的局部沉積[13]。玻璃疣的形成是形成早期AMD的主要特征，體積較大的軟疣與視力損傷密切。隨著軟疣的大小和數(shù)量增加，進(jìn)展到晚期AMD的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增大。地圖狀萎縮標(biāo)志著干性AMD的晚期，其特點(diǎn)是感光細(xì)胞明顯喪失，它的致盲性約占AMD所有致盲的10%。

2.2 濕性AMD病理變化

濕性AMD一般繼發(fā)于干性AMD，其主要病理特征是有新生血管由脈絡(luò)膜循環(huán)(Bruch′s membrane)長(zhǎng)入視網(wǎng)膜下區(qū)域[14]。這些新生的血管可發(fā)生滲漏，導(dǎo)致視網(wǎng)膜下液體或血液聚集于視網(wǎng)膜下，因此濕性AMD也被稱(chēng)作脈絡(luò)膜血管新生性AMD。

3 干預(yù)模式

3.1 干性AMD治療方案

目前仍沒(méi)有針對(duì)干性AMD的有效的治療方案，其管理基本上依賴(lài)于記錄、觀察和監(jiān)視，以盡早識(shí)別視覺(jué)功能的變化，并在可治療階段檢測(cè)出脈絡(luò)膜新生血管[15]。吸煙是造成AMD的一個(gè)相關(guān)因素，由于其具有可控性，主要的治療建議是提倡戒煙。目前人們主要嘗試抗氧化劑、鋅和激光治療方案，然而目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不支持臨床使用激光治療方案[16]。由于干性AMD目前沒(méi)有獲批的治療藥物，一些新的療法也正在研究當(dāng)中，例如：干細(xì)胞治療方案、抗炎藥物治療及其他新藥研究。

3.1.1 抗氧化劑和鋅

視網(wǎng)膜中心隨著年齡增長(zhǎng)受到的氧化應(yīng)激作用逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜處玻璃膜疣和脂褐素大量沉積[17]，誘發(fā)干性AMD的形成，因此抗氧化作用成為治療干性AMD的可能方案。據(jù)此，已有研究評(píng)估了抗氧化劑對(duì)于AMD的預(yù)防作用?？寡趸稂S斑類(lèi)胡蘿卜素(葉黃素(L)、玉米黃質(zhì)(Z)和內(nèi)消旋玉米黃素(MZ))能夠?qū)够钚匝醯淖饔肹18]，提示著抗氧化劑能夠預(yù)防AMD。近期研究顯示，在非晚期AMD患者中補(bǔ)充含有黃斑類(lèi)胡蘿卜素(葉黃素、玉米黃素)的制劑和抗氧化劑會(huì)導(dǎo)致黃斑色素顯著增加，并對(duì)對(duì)比敏感度(Contrast sensitivity, CS)等視功能指標(biāo)有所改善[19]。AMD疾病研究(Age-RelatedEyeDiseaseStudy, AREDS)試驗(yàn)結(jié)果[20-21]表明，使用抗氧化維生素加上鋅可作為在單眼或雙眼有廣泛的中等大小的玻璃疣，至少一個(gè)大的玻璃疣或非中心地圖狀萎縮的AMD患者的治療方案。

3.1.2 抗炎藥物治療

視網(wǎng)膜是眼睛成像的重要區(qū)域，隨著年齡增長(zhǎng)，堆積于視網(wǎng)膜區(qū)域的脂褐素和玻璃膜疣可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮的損傷[4]?？紤]到涉及炎癥的補(bǔ)體途徑與AMD的致病性有關(guān)，科學(xué)家們進(jìn)行了許多實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估補(bǔ)體抑制劑治療干性AMD的安全性、耐受性和反應(yīng)性。

人源化的單克隆抗體Lampalizumab(抗因子D的Fab補(bǔ)體片段)是一種補(bǔ)體因子D的選擇性抑制劑，歷時(shí)18個(gè)月的Ⅱ期MAHALO研究評(píng)估得出，給患有雙側(cè)AMD的患者每月玻璃體內(nèi)注射一次Lampalizumab對(duì)于阻斷地圖狀萎縮進(jìn)展具有良好的效果[22]。Lampalizumab正在接受兩項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)CHROMA和SPECTIRI的進(jìn)一步評(píng)估[23-24]。目前Lampalizumab是最有希望用于治療干性AMD的藥物，預(yù)計(jì)最早可在2019年上市。

3.1.3 其他新藥研究

線(xiàn)粒體是細(xì)胞進(jìn)行代謝廢物清除的重要輔助細(xì)胞器，視網(wǎng)膜處的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體細(xì)胞器膜的破壞而影響其清除玻璃膜疣等物質(zhì)的功能，同時(shí)由于線(xiàn)粒體破壞而產(chǎn)生的大量活性氧分子對(duì)視網(wǎng)膜造成損害[17]，因此保護(hù)線(xiàn)粒體的正常工作是治療干性AMD的可行方案。一種新的線(xiàn)粒體保護(hù)性化合物MTP-131(Ocuvia)是一種正在開(kāi)發(fā)用于治療干性AMD的局部眼科研究藥物。一項(xiàng)研究的初步檢測(cè)結(jié)果表明，該化合物在細(xì)胞培養(yǎng)和老鼠模型中是高度有效的[25]。目前，一項(xiàng)針對(duì)局部MTP-131用藥進(jìn)行的I/II期開(kāi)放劑量遞增性臨床研究正在進(jìn)行中，用以確定其對(duì)糖尿病性黃斑水腫和干性AMD患者的安全性和耐受性[26]。

3.2 濕性AMD的治療方案

VEGF是一種在血管新生過(guò)程中具有重要作用的強(qiáng)有力的促細(xì)胞分裂劑和血管通透因子，當(dāng)VEGF與脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合時(shí)可促進(jìn)新生血管的生成，誘發(fā)濕性AMD，因此阻止其與受體結(jié)合即可達(dá)到治療目的。目前VEGF拮抗劑是治療濕性AMD的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療藥物，且為目前濕性AMD的主要治療方案，雖然在成本和延長(zhǎng)治療方面仍存在一些問(wèn)題，但相較于其他曾使用過(guò)的方案[27-28]較有優(yōu)勢(shì)。因而近期的研究主要圍繞VEGF抑制劑療效評(píng)估進(jìn)行，相關(guān)輔助治療方案(如經(jīng)瞳孔熱療法、Pegpleranib聯(lián)合多種抗VEGF藥物)也已經(jīng)提出。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF的藥物能夠限制濕性AMD的進(jìn)展并且穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)視力損傷。臨床上使用的VEGF抑制劑主要是雷珠單抗(Ranibizumab)、貝伐株單抗(Bevacizumab)和阿柏西普(Aflibercept，Eylea)。哌加它尼(pagatanib)是一種較老的VEGF抑制劑，現(xiàn)在較少使用。

3.2.1 雷珠單抗(Ranibizumab，Lucentis)

雷珠單抗是一種特異性抗體，其本質(zhì)上是貝伐株單抗的一個(gè)抗體片段(Fab片段)和一些用于增強(qiáng)其與VEGF結(jié)合力的經(jīng)過(guò)修飾的氨基酸序列的結(jié)合體，能夠抑制所有具有生物活性的VEGF-A亞型。

雷珠單抗的治療效果是較為顯著的，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示，雷珠單抗治療能夠在兩年內(nèi)穩(wěn)定患者的視力。然而隨機(jī)對(duì)照的雷珠單抗治療Ⅲ期研究的七年結(jié)果顯示，在持續(xù)進(jìn)行VEGF抑制劑治療3年以上視力會(huì)有所下降[29]。雷珠單抗即使是在晚期AMD病例中也能減少視網(wǎng)膜內(nèi)水腫[1]。

3.2.2 貝伐株單抗(Bevacizumab)

重組人源化單克隆IgG1貝伐單抗是一種抗-VEGF-A抗體，其最初是作為化療劑系統(tǒng)給藥而開(kāi)發(fā)的，然而，由于其成本低廉，它在標(biāo)簽外(off-lable)使用作為替代性玻璃體內(nèi)VEGF抑制劑用于治療幾種視網(wǎng)膜疾病開(kāi)始變得流行起來(lái)[30]。

一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究評(píng)估了各種VEGF抑制劑的作用，其中貝伐株單抗和雷珠單抗的作用相似，都能提高視力[31]。分析CATT和IVAN試驗(yàn)的結(jié)果可知，貝伐株單抗對(duì)于視力的改善效果不劣于雷珠單抗[32-34]。其他的隨機(jī)試驗(yàn)比較兩年內(nèi)兩種藥物的療效也證明了貝伐株單抗并不劣于或者等效于雷珠單抗[35]。

3.2.3 阿柏西普(Aflibercept，Eylea)

阿柏西普是目前最新批準(zhǔn)的VEGF抑制劑，它是對(duì)所有VEGF-A和VEGF-B同種型以及對(duì)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子具有高親和力的VEGF-A受體誘餌。它是一種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF的重組融合蛋白，由人VEGF受體1和受體2的配體結(jié)合元件與人免疫球蛋白G1片段可結(jié)晶(Fc)區(qū)域融合而成。

研究表明，阿柏西普能夠延長(zhǎng)治療間隔，一年期內(nèi)治療效果與雷珠單抗和貝伐單抗相似[36]。然而分析近期一些研究結(jié)果可知，阿柏西普治療效果似乎更為顯著：阿柏西普可干燥晚期雷珠單抗耐藥AMD患者的黃斑并減少更多病灶數(shù)量和面積，第二年加大注射量還可使患者的視力得到更大的提高[37-39]。

3.2.4 VEGF抑制劑的副作用

VEGF抑制劑最常見(jiàn)的局部副作用主要包括眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)壓升高、眼部炎癥、充血和出血，這些情況可在任何VEGF抑制劑治療后發(fā)生。隨機(jī)試驗(yàn)中眼壓(眼壓)的增加是暫時(shí)的,在注射后一個(gè)小時(shí)內(nèi)解決[40]。近期一項(xiàng)研究證實(shí)，在進(jìn)行抗血管內(nèi)皮因子治療進(jìn)行的前后，患有濕性AMD的眼睛通常都會(huì)出現(xiàn)黃斑萎縮[41]。

4 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞療法是一種有潛力的細(xì)胞置換療法，主要用于替換地圖狀萎縮區(qū)域的受損和丟失的感光受體細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞，從而恢復(fù)AMD患者的視力。此方案目前仍處于概念證實(shí)階段，還沒(méi)有被證實(shí)可作為一種治療方案。自體衍生的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞[42]已經(jīng)在研究當(dāng)中，細(xì)胞誘導(dǎo)的干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜細(xì)胞用于治療濕性AMD已經(jīng)在一位患者身上得到證實(shí)[43]。該過(guò)程包括去除新生血管膜和將細(xì)胞移植于視網(wǎng)膜之下。術(shù)后，移植的細(xì)胞層完整且患者視力維持穩(wěn)定，但是也同時(shí)出現(xiàn)了類(lèi)囊狀的黃斑水腫。已在I/II期研究中對(duì)AMD患者進(jìn)行了多能RPE干細(xì)胞的短期至長(zhǎng)期安全性評(píng)估。這些研究結(jié)果表明，胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療可能是一種潛在的、安全的繼發(fā)于新生血管疾病的晚期萎縮性AMD患者的新型治療方案[44]。盡管人們對(duì)于干細(xì)胞療法充滿(mǎn)熱情，但在干細(xì)胞的供體來(lái)源仍存在一些問(wèn)題。

干細(xì)胞療法是目前最有望能夠成為新一代的治療方案，自體衍生的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞能夠很好地解決免疫排斥問(wèn)題，但是該干細(xì)胞的獲取成本高昂，需要進(jìn)一步研究以尋求解決方案，如果能解決供體問(wèn)題，此方案將極具競(jìng)爭(zhēng)力。

目前，干性AMD尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而濕性AMD的治療則主要傾向于VEGF抑制劑的使用，其治療效果也較為顯著。然而考慮到藥物價(jià)格昂貴導(dǎo)致濕性AMD的治療依從性不甚理想，以及相應(yīng)的副作用和耐藥問(wèn)題，人們逐漸將視野轉(zhuǎn)移到其他可能的方案當(dāng)中，如基因治療、視網(wǎng)膜假體研發(fā)、干細(xì)胞療法等。除此之外，考慮到目前VEGF抑制劑的研發(fā)也進(jìn)入了瓶頸階段，找尋新靶點(diǎn)、新手術(shù)方案或有效的控制藥物遞送系統(tǒng)將有望成為新的突破口。