趙志剛，李潤輝

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110024）

患者，男，54歲，以“漸進性雙下肢無力3年，加重伴言語不清2年”為主訴于2017年2月28日入院?；颊哂?年前無明顯誘因自覺雙下肢無力，走路有踩棉花感，蹲起費力，之后上述癥狀逐漸加重，蹲起困難，尚能走路，可自理。2年前患者出現(xiàn)言語不清，能聽懂他人問話，能正確回答，偶有飲水嗆咳。于當?shù)蒯t(yī)院就診，行心肌酶譜檢測示：肌酸激酶（CK）略高于正常，肌電圖檢查不除外肌源性損害，未系統(tǒng)治療。為求進一步診治來我院就診。患者曾確診過梅毒，并按醫(yī)囑治療（具體不詳），否認其他疾病史。已婚，無子女。其表兄于50歲前亦出現(xiàn)過類似癥狀，表現(xiàn)為雙下肢無力，肌肉萎縮，未診治，現(xiàn)尚可行走。

查體：神清，言語不清，構(gòu)音障礙，問答合理，雙側(cè)瞳孔等大正圓，雙眼球各方向運動充分，無面癱，雙側(cè)面部肌肉輕度萎縮，軟腭上舉有力，伸舌居中，可見舌肌萎縮及肌束震顫；雙上肢肌力基本正常，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力基本正常；雙上肢輕度肌肉萎縮，雙下肢肌肉萎縮，未見肌束震顫（自訴平素有肉跳感覺）。雙側(cè)感覺對稱正常。四肢腱反射減弱，以雙下肢明顯，肱二頭肌、肱三頭肌腱反射減弱。男性乳房發(fā)育。

實驗室檢查：心肌酶譜：CK 728 U/L（40～200 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）27 U/L（0～25 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）166 U/L（120～250 U/L）?？崭寡?.36mmol/L（3.9～6.11mmol/L），糖化血紅蛋白6.1%（4%～6%）。梅毒血清TPPA試驗（+），梅毒快速血漿反應(yīng)素（-）。性激素：正常。

影像學(xué)檢查：頭部MRI：雙側(cè)腦室旁白質(zhì)小缺血灶；雙側(cè)腦室輕度擴張。頸椎MRI：C3-6間盤突出，頸椎退行性變。腰椎MRI：L4-S1間盤突出，雙側(cè)腰大肌改變。肺CT：雙肺間質(zhì)性改變；雙肺局限性肺氣腫；心包積液（少量）；雙側(cè)胸膜局限性增厚。

腰椎穿刺：腦脊液壓力150 mmH2O；無色透明；蛋白定性（-）；細胞數(shù)：紅細胞0，白細胞2×106/L。生化：蛋白 0.22 g/L；糖 3.2 mmol/L；氯 125 mmol/L；墨汁染色（-）；結(jié)核桿菌涂片（-）；腫瘤細胞（-）。心臟及肝、膽、脾、胰、雙腎超聲未見明顯異常。肌電圖：（1）左右腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；左右脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，遠端潛伏期延長；（2）左脛后神經(jīng)感覺神經(jīng)誘發(fā)電位未引出；左右腓腸神經(jīng)、右腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；右尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；右正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

基因檢測：Xq11-12雄激素受體（AR）基因第一外顯子的CAG片段重復(fù)次數(shù)為48次。

該患者診斷為肯尼迪?。↘ennedy's disease，KD），并給予甲鈷胺、維生素B1、B12等營養(yǎng)神經(jīng)治療，給予康復(fù)訓(xùn)練，治療效果不佳，囑其定期隨訪。

討論 KD也稱做脊髓延髓肌肉萎縮癥（spinaland bulbarmuscular atrophy，SBMA），是一種少見的X染色體連鎖隱性遺傳的下運動神經(jīng)元變性疾病，其發(fā)病率為1/50 000～1/40 000。KD最早是由 Kennedy［1］在 1968 年提出的。1991 年，La Spada等［2］提出其病因是由位于Xq11-12區(qū)域的雄激素受體（AR）基因的第一個外顯子N′端的一段CAG重復(fù)序列數(shù)目異常增多所致。新的歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會指南將患者CAG重復(fù)序列數(shù)目≥35次定為診斷KD的依據(jù)［3］。

KD的發(fā)病機制尚未明確，但大量的動物實驗和臨床試驗證實，KD的致病主要在于配體依賴的AR毒性作用，AR蛋白只有與配體睪酮結(jié)合后才能異位至核內(nèi)，導(dǎo)致其在核內(nèi)積聚，最終因其降解異常及毒性作用導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡。因脊髓和腦干的運動神經(jīng)元細胞中高表達睪酮代謝酶（5α還原酶），該酶可以降低睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄孕奂に亍p氫睪酮，從而導(dǎo)致睪酮積聚，與AR結(jié)合后導(dǎo)致運動神經(jīng)元變性死亡，這也是KD主要累及運動神經(jīng)元的原因［4］。

KD的臨床特征：核心癥狀為四肢及延髓肌群的進行性肌無力、肌肉萎縮，以及雄激素功能低下，進展緩慢，發(fā)病年齡多在40～50歲。一般首發(fā)癥狀多為下肢近端肌無力和萎縮，約6.7%的KD患者在起病時損傷延髓下運動神經(jīng)元［5］，約三分之一的患者在疾病的進展中出現(xiàn)延髓下運動神經(jīng)元損傷［6-8］，表現(xiàn)為吞咽障礙、構(gòu)音障礙、舌肌萎縮。而雄激素功能低下的癥狀，則表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、勃起功能障礙等。結(jié)合本例患者的臨床表現(xiàn)、基因檢測結(jié)果、實驗室檢查：CK及雄激素升高、肌電圖示神經(jīng)源性損害等可基本確診為KD。另有報道說明部分KD患者合并血糖異常［9-10］，本例患者空腹血糖亦升高。

在臨床中，KD應(yīng)主要與肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）、脊肌萎縮癥（SMA）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）、頸椎病或腰椎病相鑒別。ALS患者上下運動神經(jīng)元同時受累，表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮和椎體束征。SMA為常染色體隱性遺傳病，可通過基因檢測鑒別。CIDP的腰穿結(jié)果多伴有腦脊液蛋白-細胞分離。頸椎病或腰椎病的肌萎縮常局限于上肢或下肢，無延髓麻痹癥狀，CT或MRI有助于鑒別。該患者既往有明確的梅毒病史并經(jīng)過治療，盡管患者有踩棉花感等類似于脊髓癆后索或周圍神經(jīng)受累的表現(xiàn)，但不支持點更多：（1）腰穿基本正常。（2）梅毒少有選擇性地累及下運動神經(jīng)元。（3）其表兄出現(xiàn)類似癥狀不能用梅毒解釋。（4）SBMA也可以累及周圍神經(jīng)，故可排除。

目前關(guān)于KD的治療尚無有效的方法。有研究顯示使用亮丙瑞林可通過抑制KD的病理過程來延緩患者運動功能的惡化［11］。江子楊等［12］的研究表明ASC-J9很有希望成為治療KD的一種新藥物。有學(xué)者提出肌肉導(dǎo)向療法也可能成為KD的有效治療方法［13］。未來，隨著人們對KD發(fā)病機制研究的不斷深入，相信將會有大量的藥物出現(xiàn)，對KD的治療產(chǎn)生全新的突破，為患者帶來福音。

［1］ Kennedy WR，Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and bulbarmuscular atrophy of late onset.A sex-linked recessive trait［J］.Neurology，1968，18（7）：671-680.

［2］ La Spada AR， Wilson EM， Lubahn DB， et al.Androgen receptor genemutations in X-linked spinal and bulbarmuscular atrophy［J］.Nature，1991，352（6330）：77-79.

［3］ Burgunder JM，Sch?ls L，Baets J，et al.EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders：motoneuron，peripheral nerve and muscle disorders［J］.Eur JNeurol，2011，18（2）：207-217.

［4］聶坤，張玉虎，王麗娟.肯尼迪病的研究進展［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2011，19（3）：317-320.

［5］ Fratta P，Nirmalananthan N，Masset L，et al.Correlation of clinical and molecular features in spinal bulbarmuscular atrophy［J］.Neurology，2014，82（23）：2077-2084.

［6］ Fernández-Rhodes LE， Kokkinis AD， White MJ， et al.Efficacy and safety of dutasteride in patients with spinal and bulbarmuscular atrophy：a randomised placebo-controlled trial［J］.LancetNeurol，2011，10（2）：140-147.

［7］ Banno H， Katsuno M， Suzuki K， et al.Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy［J］.Ann Neurol，2009，65（2）：140-150.

［8］ Hashizume A， Katsuno M， Banno H， et al.Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy［J］.Brain，2012，135（Pt9）：2838-2848.

［9］馬俊芳，崔麗英，崔博.肯尼迪病的臨床特點、發(fā)病機制和治療進展［J］.中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：344-347.

［10］劉寶琴，楊繼黨，高俊英.肯尼迪病的臨床特點研究（附9例報告）［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2016，16（2）：170-173，176.

［11］魯明，樊東升.肯尼迪病治療的臨床研究進展［J］.中華神經(jīng)科雜志，2015，48（3），233-235.

［12］江子楊，曹緒維，田淑芬.肯尼迪病的研究進展［J］.癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2015，24（2）：114-118.

［13］ Cortes CJ， Ling SC， Guo LT， et al.Muscle expression of mutant androgen receptor accounts for systemic and motor neuron disease phenotypes in spinal and bulbarmuscular atrophy［J］.Neuron，2014，82（2）：295-307.