李男，毛明清，宋楠，趙龍，夏書月*

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院2015級碩士研究生；2.沈陽醫(yī)學(xué)院2016級碩士研究生；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

從上世紀(jì)中葉英國倫敦?zé)熿F事件和美國洛杉磯光化學(xué)煙霧事件之后，大氣污染問題越來越受到人們的廣泛關(guān)注。自2013年以來，霧霾的逐漸加重?zé)o疑成為我國的一個棘手的問題。霧霾的主要成分為大氣細(xì)顆粒（airborne fine particulatematter，PM2.5），為大氣總懸浮顆粒物中直徑≤2.5μm的細(xì)顆粒物，具有顆粒小、表面積大等特點(diǎn)，傳播距離遠(yuǎn)，停滯時(shí)間長，容易進(jìn)入肺泡終端，且易溶解于呼吸系統(tǒng)乃至血液中［1］。美國實(shí)施PM10標(biāo)準(zhǔn)以來至今，多項(xiàng)研究顯示PM2.5對人體健康危害比 PM10、PM100 更嚴(yán)重［2］。2006年美國環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)（Environmental Protection Agency，EPA）更改PM2.5空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)年均值為15 μg/m3，日均值為 35 μg/m3［3］。我國于 2012 年1月1日開始實(shí)行由中國環(huán)境保護(hù)部發(fā)布的《環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（GB3095-2012），其中PM2.5的濃度限值是依照世界衛(wèi)生組織建議的最寬松的過渡期標(biāo)準(zhǔn)而制定的，年平均濃度限值≥35μg/m3，日平均濃度限值≥75μg/m3。我國PM2.5主要由供暖期煤炭燃燒及機(jī)動車尾氣排放產(chǎn)生，尤其是北方的PM2.5濃度往往超過空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)極限值，其主要成分包括硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽、含碳顆粒、重金屬、礦物質(zhì)、細(xì)菌和病毒等［4］。當(dāng)PM2.5被吸入肺部時(shí)，可通過氣血屏障進(jìn)入血液循環(huán)而到達(dá)其它組織器官，對全身各系統(tǒng)包括呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)都有一定的損害作用［5］。因此，研究PM2.5對機(jī)體的損害及其作用機(jī)制對于臨床醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)治療具有重要指導(dǎo)意義。

1 PM 2.5對呼吸系統(tǒng)的影響

由于呼吸系統(tǒng)與外界環(huán)境直接接觸，是受PM2.5影響的最首要的部位。研究表明，急性下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病均與PM2.5暴露有關(guān)［6-8］。調(diào)查研究顯示，PM2.5與肺炎緊急住院治療事件存在相關(guān)性［9］。當(dāng)PM2.5與肺組織細(xì)胞接觸后，刺激肺巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)顆粒物，并可釋放多種細(xì)胞因子，進(jìn)而誘發(fā)炎癥導(dǎo)致呼吸道局部免疫力下降［10］。PM2.5與COPD的形成也存在密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)PM2.5中的有機(jī)成分多環(huán)芳香烴是造成COPD的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，其可促進(jìn)DNA的損傷和某些促炎性因子的產(chǎn)生，并可降低α1-抗胰蛋白酶的表達(dá)，降低肺順應(yīng)性，進(jìn)而促進(jìn)COPD的發(fā)生［11］。翟文慧等［12］研究發(fā)現(xiàn)，老年慢性支氣管炎患者的急性發(fā)作例數(shù)同PM2.5濃度呈正相關(guān)。長期暴露在PM2.5的環(huán)境下，還可促進(jìn)肺癌發(fā)生。Deng等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可進(jìn)入肺癌細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部活性氧（ROS）水平顯著升高，其促進(jìn)長鏈非編碼RNA（lncRNA）loc146880的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)自噬反應(yīng)，從而促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。ROS或氧自由基亦可激活核因子-κB（NF-κB），上調(diào)趨化因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)，再次啟動肺部和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)［14］。PM2.5可增加兒童哮喘患者發(fā)作率及住院率，同時(shí)可加重成人哮喘癥狀，并增加其急診就醫(yī)率和住院率［15-16］。Zhang等［17］研究顯示，PM2.5與兒童咳嗽變異型哮喘的發(fā)作存在相關(guān)性，其可使患者血中淋巴細(xì)胞比率、IgE、超敏C反應(yīng)蛋白水平顯著升高，而使CD4+/CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著下降，同時(shí)可導(dǎo)致FEV1預(yù)測值、FEV1/FVC、MMEF（最大呼氣中期流速）明顯降低，進(jìn)而促進(jìn)病情進(jìn)一步發(fā)展。以上提示，PM2.5的暴露對呼吸系統(tǒng)疾病存在負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

2 PM 2.5對循環(huán)系統(tǒng)的影響

長期或短期暴露于PM2.5的環(huán)境中不僅會直接損傷肺組織，同時(shí)也會引起一系列心血管損傷及心血管事件發(fā)生。早在2004年，美國心臟病協(xié)會（AHA）就提出，暴露于高濃度PM會增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心肌梗死、卒中、心律失常、心力衰竭等［18］。其致病機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、自主神經(jīng)功能失衡、RAS系統(tǒng)激活、凝血/纖溶系統(tǒng)平衡紊亂、通道激活等有關(guān)［19-23］。Xu等［24］以 2013年1月至2014年12月的188 198例缺血性心臟病患者為研究對象，應(yīng)用流行病學(xué)方法分析患者住院情況與該時(shí)段大氣細(xì)顆粒物PM10和PM2.5變化之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，當(dāng)PM2.5和PM10濃度日增加10 μg/m3時(shí)，缺血性心臟病患者住院率同比增加0.25%（95%CI：0.10%～0.39%）和0.57%（95%CI：0.46%～0.68%），提示PM2.5可增加缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另有研究報(bào)告，急性暴露于PM2.5后可致交感神經(jīng)興奮而副交感神經(jīng)抑制，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)協(xié)調(diào)失衡，增加心律失常和心臟性猝死等心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［25］。長期暴露于PM2.5亦可導(dǎo)致機(jī)體血壓升高［26］，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活［27］，也可導(dǎo)致心血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS和一氧化氮（NO）活化，由于ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的重要機(jī)制之一，其與炎癥反應(yīng)和心血管疾病也存在關(guān)聯(lián)［28］，因此，PM2.5導(dǎo)致心血管系統(tǒng)氧化應(yīng)激可能是PM2.5損傷內(nèi)皮細(xì)胞的重要機(jī)制。Adar等［29］研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可加速動脈硬化，增強(qiáng)血管收縮，且PM2.5的密度越高，動脈硬化的速度就會越快，而減少接觸顆粒污染物，則會大大降低動脈硬化的進(jìn)程。

3 PM 2.5對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體神經(jīng)系統(tǒng)的主體，其主要功能是調(diào)控機(jī)體運(yùn)動及信息的整合加工，是人體各功能的管理中心。隨著大氣污染的逐年加劇，PM2.5 的暴露機(jī)會也逐漸增加。Li等［30］的Meta分析結(jié)果顯示，PM2.5濃度每升高10μg/m3，腦卒中發(fā)生的 OR值為 1.006（95%CI：1.002～1.010）。Franklin等［31］通過對1997年到2002年間美國27個社區(qū)總死亡人數(shù)與當(dāng)?shù)豍M2.5濃度的分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每增加10μg/m3，總死亡率與腦卒中相關(guān)的死亡率分別增加1.21%和1.03%。我國調(diào)查研究顯示，武漢冬季大氣中可吸入顆粒物濃度PM10每增加10μg/m3，腦卒中的住院率增加1%［32］。PM2.5的暴露可使帕金森病患者住院率顯著增加3.23%［33］，同時(shí)也可導(dǎo)致高齡人群的思維和記憶力明顯下降［34］。大氣細(xì)顆粒物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激［35-36］、炎性反應(yīng)［37］、促凋亡［38-39］等機(jī)制。當(dāng)PM2.5經(jīng)肺部進(jìn)入體內(nèi)后，一方面由肺上皮細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞接觸并相互作用釋放出大量的細(xì)胞因子和ROS［14］，ROS通過血腦屏障隨血液循環(huán)直接進(jìn)入大腦，引起腦細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化，造成腦組織內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)的平衡失調(diào)，導(dǎo)致一系列神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。另一方面，進(jìn)入腦組織的毒性物質(zhì)，進(jìn)一步導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡及腦內(nèi)環(huán)境炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生及進(jìn)展。

4 PM 2.5對代謝系統(tǒng)的影響

隨著生活水平的提高，代謝系統(tǒng)疾病逐漸浮出水面，其主要代表疾病是糖尿病，且有研究證實(shí)該病的發(fā)生發(fā)展與大氣污染存在相關(guān)性。Schneider等［40］研究表明暴露于PM2.5可引起青少年糖化血紅蛋白、血脂及血壓的改變，可增加糖尿病的發(fā)生機(jī)率和糖尿病患者的住院率。Yi等［41］以妊娠期糖尿病孕鼠作為研究對象，使其在孕期暴露于低劑量的PM2.5中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露組孕鼠及胎鼠體重的增加明顯低于對照組，且該組大鼠胰腺病理已經(jīng)發(fā)生改變，血中單核細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)及IL-6表達(dá)水平明顯升高，胰腺組織勻漿中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）顯著降低，胰腺葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶2（GLUT2）表達(dá)顯著降低，而丙二醛（MDA）表達(dá)增加，最終導(dǎo)致血糖明顯升高，其機(jī)制主要與氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)相關(guān)。Requia等［42］對2007年至2014年間加拿大的117個衛(wèi)生區(qū)域進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5與糖尿病密切相關(guān)，當(dāng)PM2.5濃度2年增加10μg/m3時(shí)，糖尿病發(fā)病率增加5.34%（95%CI：2.28%～12.53%）。最近的一個Meta分析顯示，PM2.5長期暴露與2型糖尿病發(fā)生率呈正相關(guān)（RR=1.25，95%CI：1.10～1.43），長期暴露期間 PM2.5每增加 10 μg/m3，2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將增加25%［43］。

5 PM 2.5對生殖系統(tǒng)的影響

近年來，隨著對PM2.5研究的不斷深入，PM2.5對生殖系統(tǒng)影響的研究也不斷增加。有研究表明，PM2.5及其成分可增加低出生體重、早產(chǎn)、精子質(zhì)量下降等風(fēng)險(xiǎn)［44］。無論長期或短期PM2.5暴露均可能危害女性囊胚期各細(xì)胞系的組成比例，從而影響胚胎發(fā)育［45］。Burris等［46］研究發(fā)現(xiàn)，胎兒生長受限可能與PM2.5存在相關(guān)性，主要機(jī)制可能與DNA甲基化異常而導(dǎo)致相關(guān)蛋白差異性表達(dá)有關(guān)。Cao等［47］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露可破壞男性血睪屏障，引起睪丸組織內(nèi)精子發(fā)生標(biāo)志物表達(dá)降低，而超氧化物歧化酶（SOD）的活性和表達(dá)水平升高，同時(shí)緊密連接、黏附連接和縫隙連接蛋白的表達(dá)下降，進(jìn)而導(dǎo)致生精能力及精子質(zhì)量的下降，最終引起男性生殖功能的損傷；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PM2.5處理支持細(xì)胞（Sertolicells）發(fā)現(xiàn)其SOD表達(dá)及細(xì)胞凋亡比例明顯增加。Wu等［48］對PM2.5暴露與中國男性精液質(zhì)量的關(guān)系進(jìn)行了研究，也證實(shí)了在精子發(fā)育期間PM2.5暴露對其質(zhì)量，尤其是在精子濃度和數(shù)量方面存在不利影響。PM2.5對妊娠期的影響包括多個方面，包括流產(chǎn)、死胎、低出生體重、胎膜早破、出生缺陷［49-53］等，其機(jī)制主要與遺傳毒性損傷作用、內(nèi)皮損害致血流動力學(xué)異常、氧化應(yīng)激等有關(guān)。

6 PM 2.5對泌尿系統(tǒng)的影響

目前泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生率不斷增加，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)PM2.5對腎臟的損傷也不容小覷。劉曉莉等［54］用不同濃度的PM2.5染毒大鼠，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PM2.5毒性作用后，大鼠腎臟的SOD、CAT、GSH-Px活力及SOD/TBARS比值均較對照組降低，且具有劑量-效應(yīng)關(guān)系。蘇瑞軍等［55］研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可引起腎臟重量減輕，同時(shí)可致IL-1β、COX-2、NF-κB 等 炎癥因子 表 達(dá)升高。Aztatzi-Aguilar等［56］研究表明 PM2.5的暴露可致血管緊張素/緩激肽系統(tǒng)、氧化-抗氧化、免疫系統(tǒng)失衡，進(jìn)而引起腎臟早期損傷。有研究報(bào)道成年及老年人腎功能的下降與長期PM2.5的暴露有關(guān)［57-58］。Xu等［59］研究表明長期暴露于高濃度的PM2.5的環(huán)境中可增加膜性腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，PM2.5暴露對機(jī)體呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)均有不利影響，其多在氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等方面起毒性作用。但PM2.5的作用成分及其作用機(jī)體的具體機(jī)制尚不十分清楚，因此需要進(jìn)一步深入研究，如在PM2.5導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥損傷等方面的研究，為臨床治療提供理論依據(jù)。目前我國仍處于工業(yè)化和城市化的過渡階段，正面臨著嚴(yán)重的空氣污染問題。對于免疫力低下、具有基礎(chǔ)疾病、老人、孕婦、兒童等群體，其對PM2.5的抵御能力遠(yuǎn)不如成人健康人群，因此，政府應(yīng)采取更多有力措施來應(yīng)對大氣污染，以減少PM2.5的暴露。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)全民對空氣污染的防護(hù)意識，減少日常生活中不必要的接觸，盡量避免暴露于PM2.5的環(huán)境中。

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