劉煥珍，佟久芬，甘 雪，劉夢(mèng)雅，侯建春，孫太起

精神分裂癥是一種特殊且獨(dú)立的心理障礙性疾病，其特殊性在于病因特殊和表現(xiàn)特殊，病因可能包括個(gè)體心理易感性及社會(huì)環(huán)境誘導(dǎo)刺激，特殊表現(xiàn)在認(rèn)知、情感、行為多方面障礙，嚴(yán)重影響患者個(gè)體正常生活自理能力，甚至對(duì)正常的社會(huì)秩序產(chǎn)生不良影響[1-2]。目前精神分裂癥并無有效的治療方式，僅靠抗精神藥物來維持控制患者癥狀。帕利哌酮作為抗精神分裂癥的臨床用藥，因可使患者催乳素(PRL)增高并引起相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致患者依從性差[3]。為探討帕利哌酮不同給藥途徑對(duì)精神分裂癥患者的PRL相關(guān)并發(fā)癥影響，現(xiàn)選取唐山市第五醫(yī)院需行帕利哌酮藥物治療的精神分裂癥149例為研究對(duì)象。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選取2014年8月—2016年8月收治的精神分裂癥149例。納入標(biāo)準(zhǔn):①初次發(fā)??；②符合第3版《中國神經(jīng)障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的首發(fā)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);③陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分≥60分；④年齡18～65歲；⑤納入研究前均未接受過任何抗精神藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病無法配合者；②伴有嚴(yán)重軀體疾病者、過度肥胖、合并內(nèi)分泌疾病者；③藥物依賴者、妊娠及哺乳期女性。按照給藥途徑分為研究組和對(duì)照組。所有納入研究者均無嚴(yán)重意識(shí)障礙，無合并影響PRL分泌相關(guān)基礎(chǔ)病變，同時(shí)精神分裂癥病情遷延>3年，可正常耐受治療及交流，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并告知患者及家屬，簽署知情同意書。兩組性別、年齡、病情等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較(例)

注：研究組給予帕利哌酮針劑注射液，對(duì)照組給予帕利哌酮緩釋片口服；PANSS為陽性與陰性癥狀量表

1.2治療方法

1.2.1對(duì)照組：帕利哌酮緩釋片(美國ALZA公司生產(chǎn)，藥準(zhǔn)字：JX20100237，3 mg/片)口服，劑量為6～12 mg/d， 1/d；劑量依靠患者實(shí)際藥物效果調(diào)整，倘若藥效較佳，為預(yù)防不良反應(yīng)，藥物劑量維持在3 mg/d水平；倘若癥狀控制不佳，可適當(dāng)增大劑量，但不超過30 mg/d，通常為15 mg/d，晨服，服用時(shí)間為6個(gè)月。

1.2.2研究組：帕利哌酮注射液(善思達(dá)公司，國藥準(zhǔn)字：H20120432，1 ml:100 mg)注射，100～150 mg/d，具體劑量決定依靠患者實(shí)際藥物效果決定，用藥的原則為保證藥效情況下將劑量降到最低，將不良反應(yīng)控制到最低水平；第1～7天為150 mg,第8天為100 mg；第2次注射時(shí)間點(diǎn)為第4周，而后每間隔1個(gè)月注射1次，治療周期為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1PRL分泌情況：分別于治療4、8、12、24周測(cè)定PRL含量。

1.3.2社會(huì)功能評(píng)分：治療12周末利用WHO殘疾評(píng)定量表(WHO-DASII)[4]對(duì)2組患者社會(huì)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表為半定量式量表，共36個(gè)條目，各條目1～5級(jí)評(píng)分，包括日常生活能力、社會(huì)生活能力、抑郁癥狀、焦慮癥狀4個(gè)分量表，得分越高說明社會(huì)功能缺陷越嚴(yán)重。

1.3.3PRL相關(guān)并發(fā)癥：觀察男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)不良、泌乳發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1PANSS評(píng)分比較 兩組治療后PANSS評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組精神分裂癥治療前后陽性與陰性癥狀量表評(píng)分比較分)

注：研究組給予帕利哌酮針劑注射液，對(duì)照組給予帕利哌酮緩釋片口服；與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01

2.2PRL分泌情況比較 兩組治療前PRL分泌無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組PRL分泌低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。隨著治療時(shí)間的延長，兩組催乳素水平呈降低趨勢(shì)。見表3。

2.3社會(huì)功能情況比較 觀察組治療后社會(huì)功能評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表3 兩組精神分裂癥治療前后催乳素分泌情況

注：研究組給予帕利哌酮針劑注射液，對(duì)照組給予帕利哌酮緩釋片口服；與治療前比較，aP<0.05

表4 兩組精神分裂癥治療后社會(huì)功能評(píng)分比較分)

注：研究組給予帕利哌酮針劑注射液，對(duì)照組給予帕利哌酮緩釋片口服

2.4兩組PRL增高并發(fā)癥比較 兩組患者精神分裂癥治療過程正常，均出現(xiàn)PRL增高并發(fā)癥(男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)不調(diào)、泌乳)，但觀察組PRL增高并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 兩組精神分裂癥治療后催乳素相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況

注：研究組給予帕利哌酮針劑注射液，對(duì)照組給予帕利哌酮緩釋片

3 討論

多種藥物出現(xiàn)降低了精神分裂癥患者的住院率，提高了遠(yuǎn)期治愈率和緩解率，但不良反應(yīng)也引起臨床關(guān)注。對(duì)于該類患者，帕利哌酮療效較好，但部分患者無法忍受PRL升高帶來的并發(fā)癥，依從性降低，繼而影響了藥物對(duì)其治療作用[5-6]。帕利哌酮致PRL并發(fā)癥的作用機(jī)制為：①直接作用于結(jié)節(jié)漏斗起阻斷作用，抑制下丘腦PRL釋放抑制因子的釋放，間接起到促進(jìn)PRL升高。戢漢斌等[7-8]認(rèn)為，帕利哌酮靜脈給藥較口服給藥能降低PRL水平和體質(zhì)量；②有效分解產(chǎn)物為9-羥利培酮，作用于多巴胺D2受體和5-羥色胺受體，進(jìn)而降低下丘腦部位細(xì)胞內(nèi)鈣離子和環(huán)磷酸腺苷水平，通過第二信使的作用抑制PRL基因表達(dá)和釋放抑制泌乳細(xì)胞的增生作用；③可影響免疫應(yīng)答機(jī)制，促進(jìn)免疫細(xì)胞增生和分泌白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子作用，促進(jìn)PRL的分泌，并誘發(fā)正反饋循環(huán)[9]。帕利哌酮可通過直接刺激作用、激素作用及局部細(xì)胞因子作用起到促進(jìn)PRL釋放促進(jìn)作用，這也為我們尋找降低帕利哌酮促PRL釋放作用的方法提供依據(jù)。

不同給藥途徑導(dǎo)致藥物的起效時(shí)間、藥物代謝動(dòng)力學(xué)及維持時(shí)間出現(xiàn)不同，如口服藥物起效較慢，部分藥物會(huì)受食物或胃酸的作用而影響吸收，導(dǎo)致藥效降低；靜脈給藥起效最快，無須經(jīng)過肝臟代謝，減輕了對(duì)肝臟的損傷，但容易帶來靜脈炎或全身用藥針對(duì)性不強(qiáng)的效果，因此藥物用量可減少，同時(shí)藥物并發(fā)癥可相應(yīng)降低。對(duì)于肝腎功能損害及老年患者，應(yīng)考慮控制藥物劑量，并密切關(guān)注患者肝腎功能，出現(xiàn)損害表現(xiàn)時(shí)，及時(shí)減量或停藥。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PANSS評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組。提示帕利哌酮注射可使PANSS評(píng)分更低，可能與其無須經(jīng)過肝臟的首過消除作用，可保持較高生物利用度，藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)明確可控有關(guān)[10]；且針劑用藥周期為1個(gè)月，可以有效防止患者用藥間斷，提高依從性，間接改善治療效果。

帕利哌酮片劑口服使用了ORS緩控口服給藥系統(tǒng)，通過良好的滲透性作用，起到較穩(wěn)定的療效和較好的耐受性，相比傳統(tǒng)的口服片劑，藥物血漿濃度更加平穩(wěn)，藥物血漿峰谷濃度波動(dòng)更小，同時(shí)也避免了血藥濃度快速增高；但針劑注射為每月1次，在藥物濃度保持穩(wěn)定方面效果更佳，在避免血藥濃度劇烈波動(dòng)方面作用更優(yōu)，而血藥峰谷濃度的波動(dòng)則不可避免地刺激結(jié)節(jié)漏斗部位產(chǎn)生明顯阻斷作用，同時(shí)容易引發(fā)局部免疫刺激作用誘導(dǎo)局部細(xì)胞因子的釋放進(jìn)而促進(jìn)PRL的釋放[11-12]。此外，帕利哌酮片劑口服后吸收部位大腸，同時(shí)需要經(jīng)過肝臟代謝，這對(duì)于肝功能較差的患者而言結(jié)合率較低會(huì)影響帕利哌酮的利用率，進(jìn)而使帕利哌酮藥物的血藥濃度難以控制；而帕利哌酮針劑注射部位在三角肌，局部釋放直接進(jìn)入血液循環(huán)，無須經(jīng)過胃腸道的消化吸收過程，保證了較高的利用率[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PRL水平低于對(duì)照組。與李四冬等[14]研究一致，該研究提示帕利哌酮注射治療精神分裂癥可減弱對(duì)PRL釋放的促進(jìn)作用。

選擇帕利哌酮給藥途徑的時(shí)候，不僅效果和并發(fā)癥出發(fā)，也要考慮患者的實(shí)際情況，帕利哌酮針劑比片型不良反應(yīng)少，但價(jià)格卻大幅度升高[15-16]，應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況，將片劑與針劑搭配使用，在患者能接受情況下，獲得最大療效和最小不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組社會(huì)功能優(yōu)于對(duì)照組，提示帕利哌酮注射治療精神分裂癥可提高患者依從性，保證正常社會(huì)功能。

綜上所述，應(yīng)用帕利哌酮治療精神分裂癥時(shí)，注射劑較片劑能減少PRL相關(guān)并發(fā)癥。隨著抗精神藥物作用機(jī)制研究的不斷深入，帕利哌酮注射劑在精神分裂癥患者抗PRL升高方面的優(yōu)勢(shì)將被不斷發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用將會(huì)得到更加廣泛推廣。

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