朱名穎，鄧月桂

目前早產已成為圍產兒死亡的主要原因。世界范圍內早產兒死亡人數(shù)占圍產兒死亡總數(shù)的12%～15%[1]；同時早產兒因多器官和系統(tǒng)發(fā)育欠成熟，易合并包括智力低下、視力及聽力障礙等多種功能障礙，給家庭和社會帶來極大負擔[2]。如何有效提高先兆早產產婦保胎效果，延長妊娠時間及改善圍生兒結局已成為醫(yī)學界關注的熱點之一。臨床以往對于先兆早產采用鹽酸利托君靜脈滴注，可在一定程度降低早產率，但難以從根本上阻斷進展環(huán)節(jié)，而反復應用可能增加藥物不良反應風險，無法滿足臨床需要[3]。近年來孕激素在改善先兆早產產婦母嬰結局方面作用逐漸獲得認可[4]，但其與鹽酸利托君聯(lián)用能否使產婦獲得更佳臨床收益尚缺乏相關隨機對照研究證實。本研究選取先兆早產產婦100例，分別給予鹽酸利托君單用和與烯丙雌醇聯(lián)用治療，探討強化孕激素方案輔助應用對先兆早產產婦妊娠時間、圍產兒結局及不良反應的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1納入標準：①符合《早產臨床診斷與治療指南(2014)》診斷標準[5]；②單胎妊娠；③孕周28～33周；④年齡20～40歲；⑤經醫(yī)院倫理委員會批準，產婦及家屬簽署知情同意書。

1.1.2排除標準：①胎膜早破；②妊娠期合并癥；③甲狀腺功能異常；④胎盤功能異常；⑤先天畸形；⑥羊水過少；⑦凝血功能障礙；⑧心、腦、肝、腎功能障礙；⑨臨床資料不全。

1.2臨床資料 研究對象選取2015年1月—2016年12月解放軍第181醫(yī)院收治的先兆早產產婦100例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組，每組各50例。對照組年齡(27.25±3.49)歲；孕周(29.85±2.06)周；宮頸長度為(13.27±4.90)mm；既往早產史14例(28.00%)。觀察組年齡(27.40±3.54)歲；孕周(29.77±2.02)周；宮頸長度為(13.21±4.87)mm；既往早產史12例(24.00%)。兩組年齡、孕周等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 對照組給予鹽酸利托君(廣東先強藥業(yè)有限公司生產，國藥準字：H20067444)100 mg+5%葡萄糖溶液200 ml，滴速設置為0.05 mg/min，每間隔10 min增加0.05 mg/min，待宮縮停止后再繼續(xù)給藥12～18 h，總用藥時間<48 h；觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇(常州四藥制藥有限公司生產，國藥準字：H20113293)5 mg口服，3/d，直至孕周>36周或分娩。

1.4觀察指標 ①記錄產婦妊娠時間延長有效率及早產率。其中妊娠時間延長有效判定標準為用藥后宮縮停止，宮頸未見縮短，繼續(xù)妊娠>48 h或7 d[5]。②記錄產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重，計算平均值。③新生兒不良結局包括呼吸窘迫綜合征、顱內出血、壞死性小腸結腸炎、敗血癥及死亡；死亡判定標準為死胎孕周≥28周、死產或分娩后7 d內死亡[5]。④記錄產婦用藥后胸悶、頭痛、心動過速及高血糖發(fā)生率。

2 結果

2.1兩組產婦妊娠時間延長有效率和早產率比較 觀察組產婦妊娠時間延長有效率高于對照組，早產率低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組先兆早產產婦妊娠時間延長有效率和早產率比較

注：對照組給予鹽酸利托君，觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇；與對照組比較，aP<0.05

2.2兩組產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重比較 觀察組產婦妊娠延長時間、分娩時間長于對照組，新生兒體重大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組先兆早產產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重比較

注：對照組給予鹽酸利托君，觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇；與對照組比較，aP<0.05

2.3兩組新生兒不良結局比較 觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內出血發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。兩組壞死性小腸結腸炎、新生兒敗血癥及病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4兩組產婦不良反應比較 觀察組產婦用藥過程中發(fā)生不良反應7例(14.00%)，其中頭痛、心動過速各2例，高血糖3例；對照組產婦用藥過程中不良反應發(fā)生8例(16.00%)，其中胸悶、頭痛、高血糖各1例，心動過速5例。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 兩組先兆早產新生兒不良結局比較

注：對照組給予鹽酸利托君，觀察組在對照組基礎上加用烯丙雌醇；與對照組比較，aP<0.05

3 討論

先兆早產是產科常見病與多發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為妊娠晚期腹部下墜、規(guī)律性宮縮，部分合并疼痛或少量陰道出血。宮縮抑制劑是目前早產預防治療的主要藥物之一，可有效避免即刻早產發(fā)生，為促進胎肺成熟及為轉運孕產婦至上級醫(yī)院創(chuàng)造了條件[6]。

鹽酸利托君屬于β2腎上腺素受體激動劑，其在2012年被美國婦產科學會推薦為早產處理一線用藥；已有研究顯示，其主要通過高效結合子宮平滑肌細胞膜β2腎上腺素能受體，上調細胞內環(huán)磷酸腺苷水平，拮抗肌球蛋白輕鏈激酶活化進程，減輕平滑肌收縮程度，從而達到延緩分娩的目的[7-8]。國外學者報道顯示，應用鹽酸利托君組較安慰劑組可有效延長先兆早產產婦妊娠時間[9]。但大量臨床報道顯示，單純宮縮抑制劑用藥>48 h后并未進一步降低產婦早產率，且藥物不良反應顯著增加，這可能與宮縮抑制劑僅能緩解早產癥狀，但難以從根本消除早產始動機制有關[10-11]。

近年研究顯示[12]，孕激素是穩(wěn)定先兆早產產婦子宮靜止狀態(tài)關鍵因素之一，妊娠晚期孕激素功能水平降低則能夠刺激正常分娩發(fā)動,其在人體內一方面可降低前列腺素合成量，降低子宮平滑肌緊張度，拮抗縮宮素效應;另一方面還能夠促進縫隙連接形成，對胎盤促腎上腺皮質激素釋放發(fā)揮間接抑制作用，這對于延長妊娠時間具有重要意義。國外學者研究亦指出[13]，分娩起動與炎性細胞因子水平存在相關性,人體內合成孕激素能夠對炎性細胞因子合成分泌進行調節(jié)以維持妊娠狀態(tài)。

烯丙雌醇是屬于17α羥孕激素類藥物，可通過高選擇性結合孕激素受體和子宮肌層β受體，有效降低子宮收縮程度，促進子宮松弛；同時烯丙雌醇還能夠提高胎盤滋養(yǎng)層細胞內分泌活性，改善胎盤功能，增加內源性孕激素合成量和催產素酶活性[14]；而催產素酶已被證實具有降低縮宮素水平，拮抗前列腺素子宮刺激效應及抑制子宮收縮等多種作用[15]。本研究結果顯示，觀察組妊娠時間延長有效率和早產率顯著優(yōu)于對照組；觀察組產婦妊娠延長時間、分娩時間及新生兒體重均優(yōu)于對照組，提示加用孕激素治療先兆早產產婦有助于降低早產風險，促進胎兒發(fā)育成熟。本研究結果顯示，觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內出血發(fā)生率低于對照組，兩組壞死性小腸結腸炎發(fā)生率、新生兒敗血癥發(fā)生率及病死率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示先兆早產產婦給予強化孕激素應用在降低相關并發(fā)癥風險方面具有優(yōu)勢，與既往文獻一致[16]。但因入選樣本量過少和單一人群制約，在壞死性小腸結腸炎、新生兒敗血癥發(fā)生率及病死率方面是否存在差異尚有待更大規(guī)模研究證實。

已有文獻報道[17]，口服烯丙雌生物利用度>95%，用藥后2 h即可達到血藥濃度峰值，且絕大部分代謝產物經腎臟隨尿液排出，藥物不良反應較輕。本研究結果顯示，兩組產婦不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示強化孕激素方案應用并未加重先兆早產產婦藥物不良反應，藥物安全性值得肯定。以往報道顯示[18]，孕激素應用可能增加產婦妊娠期胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生風險，但本研究中并未證實此結論，筆者認為這可能與孕激素使用時間、劑型及劑量存在差異有關。

綜上所述，強化孕激素方案輔助應用于先兆早產產婦可有效提高保胎效果，延長妊娠時間，降低早產風險，改善圍生兒不良結局，且未增加藥物不良反應發(fā)生概率。

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