盧林民,宋學(xué)棟,羅 寧

新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy， HIE)病死率和致殘率極高，其主要病理表現(xiàn)為腦水腫和腦細胞壞死，早期診斷和及時有效的干預(yù)是改善患兒預(yù)后的前提條件。目前，HIE的主要診斷方案以臨床表現(xiàn)為主，輔助以腦電圖、B超、CT、磁共振成像(MRI)等醫(yī)技檢查。既往報道指出，由于MRI軟組織分辨率高，對腦水腫、腦出血和腦梗死敏感，對HIE的評估準確性較其他影像學(xué)手段應(yīng)用優(yōu)勢更為突出；加之MRI無輻射，安全性高，尤其適用于新生兒顱內(nèi)疾病的臨床診斷[1]。目前，其主要應(yīng)用瓶頸在于對輕度HIE的臨床檢出率不理想[2]。眾所周知，血清學(xué)標志物的聯(lián)合應(yīng)用可增加臨床診斷的準確性。本研究探討MRI聯(lián)合血清缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1， HIF-1)對HIE的診斷價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取柳州市婦幼保健院2014年12月—2016年12月收治的HIE 163例，男88例，女75例；日齡1～5(3.5±0.7)d。納入標準：①經(jīng)臨床和影像學(xué)綜合確診為HIE；②MRI資料齊全，且留有外周血血清樣本。排除標準：①自身免疫性疾??；②高膽紅素血癥；③先天性遺傳??；④急性重癥感染患兒；⑤發(fā)育不全等。臨床診斷與分度標準：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組提出的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[3]分為輕度59例，中度60例和重度44例。

1.2診斷方法

1.2.1MRI診斷方法：采用菲利浦1.5磁共振成像儀，應(yīng)用快速自旋回波序列獲取 T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列圖像。腦水腫、腦梗死、腦缺血、腦出血等結(jié)果判斷參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組提出的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》。MRI分度[4]：①輕度：皮層(下)白質(zhì)T1WI條狀、點狀高信號，或皮層下“雪花”狀高信號區(qū)，伴或不伴蛛網(wǎng)膜下腔少量出血；②中度：深部白質(zhì)點狀T1WI稍高信號，腦室邊緣條狀高信號，并伴局限性腦水腫；③重度：除有中度表現(xiàn)外，出現(xiàn)基底節(jié)區(qū)及丘腦T1WI高信號，正常髓鞘化障礙，或彌漫性腦水腫，或明顯腦出血信號等等。

1.2.2HIF-1檢測方法：本研究納入患兒均有血清儲備，采用全自動生化免疫分析儀(德國貝克曼庫爾特，型號：AU5800)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(上海杜橋生物科技有限公司)測定血清HIF-1水平。

2 結(jié)果

2.1MRI對HIE不同嚴重程度的檢出率 MRI的總檢查率為98.8%，漏診2例均為輕度病例，與臨床分度的符合率為71.2%，其中符合度差的病例主要是輕度和中度患者。見表1。典型MRI病例見圖1～3。

表1 163例缺血缺氧性腦病患兒臨床診斷分度與MRI分度比較

2.2MRI對顱內(nèi)出血的檢出率 本組共163例患者，顱內(nèi)出血57例，檢出率為35.0%。以主要出血部位進行統(tǒng)計，MRI對合并顱內(nèi)出血的檢出率為73.7%。見表2。

2.3HIE患兒不同臨床分度和類型與HIF-1的關(guān)系 隨著HIE臨床分度的加重，患兒血清HIF-1水平逐漸增高，其中中度高于輕度，重度高于中度(P<0.01)。不同病變類型血清HIF-1水平明顯不同(F=288.351，P<0.05)；合并基底節(jié)損傷高于單純腦水腫，合并顱內(nèi)出血高于合并基底節(jié)損傷(P<0.05)。見表3。

表2 57例缺血缺氧性腦病患兒顱內(nèi)出血的MRI檢出結(jié)果比較

表3 不同臨床分度和類型缺血缺氧性腦病患兒血清HIF-1水平比較

注：與輕度腦水腫比較,aP<0.05，與中度腦水腫比較,cP<0.05，與單純腦水腫比較,eP<0.05，與合并基底節(jié)損傷比較,gP<0.05

2.4中重度HIE和合并腦出血者血清HIF-1水平的診斷價值 根據(jù)ROC曲線分析可以得知，HIF-1最佳工作點分別為2.585 ng/ml和3.015 ng/ml。以該工作點為標準，血清HIF-1診斷中重度HIE的敏感性為0.600、特異度為0.528；診斷腦出血的敏感度為0.660、特異度為0.575；以血清HIF-1≥2.585 ng/ml為中重度HIE，以HIF-1≥3.015 ng/ml為顱內(nèi)出血患者，與MRI聯(lián)合診斷，與臨床分度的符合率為82.2%，對顱內(nèi)出血的診出率為84.2%，二者均有升高。見圖4。

圖4 血清HIF-1水平診斷中重度缺血缺氧性腦病和腦出血的ROC曲線

3 討論

HIE的主要病因是圍生期窒息，其病理基礎(chǔ)為腦缺氧，ATP供給不足，導(dǎo)致神經(jīng)細胞通透性改變，引發(fā)腦水腫、腦缺血和神經(jīng)元壞死，甚至損傷腦實質(zhì)，誘發(fā)腦出血。腦水腫和腦出血的嚴重程度直接關(guān)系到HIE嚴重程度[4]。MRI分辨率高，對腦水腫、腦缺血等敏感性高，且具有無創(chuàng)、無輻射的優(yōu)點，部分學(xué)者指出借助于MRI重復(fù)測量，可較好的分析缺血缺氧性腦病的演變過程，對HIE的病理研究意義重大[5-7]。

本研究結(jié)果顯示，MRI對HIE總檢出率為98.8%，僅有2例輕度病變發(fā)生漏診，與國內(nèi)相關(guān)報道一致[8-9]，均證實MRI針對HIE具有極高的準確性，MRI能夠清晰、準確地顯示顱腦解剖結(jié)構(gòu)，顱內(nèi)物質(zhì)能量代謝障礙、神經(jīng)元損傷以及腦髓鞘化形成均有相對典型的MRI特征。本研究結(jié)果顯示，MRI分度與臨床分度的符合率僅71.2%，進一步分析結(jié)果顯示，MRI重度與臨床重度的符合率高達97.7%，考慮符合度差的主要是輕度和中度患者。本研究中顱內(nèi)出血率為35.0%，MRI檢出率為73.7%。與武建利等[10]研究結(jié)果一致，提示MRI對顱內(nèi)出血的敏感性不夠理想。輕中度HIE的腦動脈供血薄弱區(qū)域主要是分水嶺區(qū)，即大腦前、中動脈即大腦中后動脈交界區(qū)，一旦發(fā)生腦損傷，該地區(qū)最容易發(fā)生缺血性病變，隨著病情進展，才會出現(xiàn)腦萎縮和膠質(zhì)增生，一旦發(fā)生明顯的軟組織病變，提示病情已發(fā)展到了嚴重階段[11-13]。MRI對顱內(nèi)出血敏感性相對較差，而對軟組織病變敏感性高，這可能是其對重度HIE診出率高，但對輕中度HIE缺乏敏感性的重要原因之一。

分子生物學(xué)病理診斷技術(shù)的發(fā)展有效地提高了疾病的診斷效率[14-15]，血清學(xué)標志物和影像學(xué)聯(lián)檢的方法是提高疾病診斷準確性的一個重要措施。研究表明，血清學(xué)標志物的出現(xiàn)往往先于組織學(xué)病變，能夠在疾病早期或輕度病變時發(fā)現(xiàn)危險信號，彌補了MRI診斷輕度和中度病變的局限性[16-18]。HIF-1是目前已知的最關(guān)鍵缺氧感受因子之一，在腦缺氧的情況下，可激活100多種下游因子的表達。柳宇等[19]指出，適量HIF-1可通過促進血管生成，神經(jīng)元再生及抵抗神經(jīng)元凋亡等作用緩解缺血缺氧性損傷；而在某些病理條件下，HIF-1大量生成，刺激白介素1(IL-1)、IL-6及腫瘤壞死因子α等炎性介質(zhì)的釋放，可能誘發(fā)瀑布級聯(lián)反應(yīng)，故對各種以缺血缺氧性損傷為病理基礎(chǔ)的疾病均有較高診斷價值。文獻報道，在全腦缺血、局灶性腦缺血及新生兒腦缺血模型中均發(fā)現(xiàn)HIF-1的高表達，并證實其水平與發(fā)病程度密切相關(guān)[20-21]。

本研究ROC分析結(jié)果顯示，血清HIF-1水平對中重度HIE和腦出血均有較好的鑒別價值，與MRI聯(lián)合診斷，HIE和腦出血診斷符合率均有升高。證實血清HIF-1具有良好的應(yīng)用前景。需要注意的是，HIF-1還具有一定的時相性，在腦缺血缺氧性損傷大鼠模型的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)缺氧6～24 h，HIF-1呈明顯升高的趨勢，36 h后開始下降，48 h后可能低于檢測限；而在48 h后，HIF-1可能再次升高并持續(xù)數(shù)天[22]。因此，HIF-1的應(yīng)用還需考慮到發(fā)病時間，本研究得出的最佳工作點并不具有普遍適用性，還需要與檢測時間關(guān)聯(lián)，做更加嚴謹?shù)难芯俊?/p>

綜上所述，MRI診斷與血清HIF-1水平聯(lián)合檢測HIE可提高診斷效能，彌補MRI對輕度HIE和腦出血診斷的不足。

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