安瑩瑩，陳 震

(泰山醫(yī)學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，山東 泰安 271000)

4-喹唑酮(4(3H)-Quinazolone)又稱為4-羥基喹唑啉、喹唑啉-4-酮，喹唑啉酮，CAS號：491-36-1。該化合物是抗心律失常藥?？┻?Pyrozoline)的中間體，還是殺螨劑喹螨醚(Fenazaquin)的中間體[1-2]。在抗癌藥物艾代拉利司(Idelalisib)、抗真菌藥物阿巴康唑(Albaconazole)等藥物中也都含有4-喹唑酮結(jié)構(gòu)[3-4]。該結(jié)構(gòu)廣泛存在于生物堿中，喹唑啉酮的核心結(jié)構(gòu)單元組成了大約150多種天然存在的生物堿[5]。該結(jié)構(gòu)有三種互變異構(gòu)體，研究表明結(jié)構(gòu)式1是氣相中和水中最穩(wěn)定的形式[6]。

4-喹唑酮的三種互變異構(gòu)體

盡管4-喹唑酮結(jié)構(gòu)單元較小，但由于4-喹唑酮及其多種衍生物都具有廣泛的生物活性，因此激起了化學(xué)和藥學(xué)工作者們的研究興趣。含有4-喹唑酮環(huán)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)有多種生物活性，如，抗腫瘤、抗菌、抗結(jié)核、抗驚厥、抗過敏、抗瘧疾、抗病毒、抗氧化劑、抗炎、止痛、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)靜、利尿、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑活性等等[7-8]。在殺菌、除草以及滅蟲試劑中，4-喹唑酮的基本結(jié)構(gòu)也已經(jīng)形成了一種重要的藥效基團(tuán)。4-喹唑酮及其衍生物的合成及生物活性研究一直是化學(xué)和藥學(xué)的一個熱門領(lǐng)域[9-10]。

4-喹唑酮的合成方法有多種，從生產(chǎn)成本上來看以4-氯喹唑啉和4-三氯甲基喹唑啉、聯(lián)二喹唑啉這些為原料的合成路線明顯不合適。以鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸酯、鄰氨基苯甲酰胺為原料的合成方法是生產(chǎn)成本上較為合適的方法。這些方法主要有以下7種。

1 鄰氨基苯甲酸和甲酰胺反應(yīng)[11-13]

該反應(yīng)一般使用過量的甲酰胺和鄰氨基苯甲酸在120～170℃下反應(yīng)數(shù)小時，再將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到白色沉淀，過濾，用水洗滌除去過量的甲酰胺并干燥。甲酰胺既是反應(yīng)物也是反應(yīng)中的溶劑。反應(yīng)產(chǎn)率47%～80%。

2 鄰氨基苯甲酸和金試劑(Gold's reagent)反應(yīng)[14]

該反應(yīng)操作為在氮氣保護(hù)下向氫化鈉和鄰氨基苯甲酸的二噁烷溶液中分批加入金試劑，再回流過夜，冷卻至室溫后再加入甲醇和冰醋酸再回流反應(yīng)3h。金試劑又名[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]亞甲基〗二甲胺鹽酸鹽，該試劑價格昂貴。且該反應(yīng)產(chǎn)率只有48%，很顯然該反應(yīng)不適合工業(yè)生產(chǎn)使用。

3 鄰氨基苯甲酸酯和醋酸甲脒反應(yīng)[5]

該方法將2-氨基苯甲酸乙酯和過量的醋酸甲脒在甲氧基乙醇中的溶液回流17h后，再加入第二部分醋酸甲脒再繼續(xù)回流7h。然后將混合物冷卻，真空除去溶劑。將殘余物溶于飽和的NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，用飽和NaHCO3溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到所需化合物，該反應(yīng)收率91%。但該反應(yīng)使用的醋酸甲脒價格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于甲酰胺，生產(chǎn)成本較高。

4 鄰氨基苯甲酸酯和甲酰胺反應(yīng)[16-17]

該方法可以用鄰氨基苯甲酸酯和甲酰胺在甲酸或DMF中回流7～12h后制得，相關(guān)文獻(xiàn)中沒有給出該反應(yīng)的收率。從反應(yīng)機理的角度進(jìn)行分析此方法與鄰氨基苯甲酸和甲酰胺反應(yīng)較為相似，收率應(yīng)當(dāng)較為接近。

5 鄰氨基苯甲酸酯和原酸酯及乙酸銨反應(yīng)[18-19]

該方法用鄰氨基苯甲酸酯和兩倍量的原甲酸酯、兩倍量的醋酸銨在甲醇、乙腈等溶劑中加熱反應(yīng)3h，反應(yīng)收率可達(dá)90%以上。該方法也可以用來合成4-喹唑酮的衍生物。但該反應(yīng)和鄰氨基苯甲酸酯和甲酰胺的反應(yīng)相比較，使用了原甲酸酯和醋酸銨兩種試劑來代替甲酰胺，顯然成本較高。

6 鄰氨基苯甲酰胺和醛反應(yīng)[20]

該反應(yīng)用鄰氨基苯甲酰胺和甲醛在FeCl3的水溶液中于密封體系內(nèi)100℃反應(yīng)16h，收率37%[20]。該方法制備4-喹唑酮收率不高，但是將甲醛改為其他芳香醛，可以制得4-喹唑酮的一些衍生物，反應(yīng)收率較好，反應(yīng)可在DMSO溶劑中進(jìn)行，120℃反應(yīng)4h即可[9]。使用該方法制備4-喹唑酮衍生物的文獻(xiàn)也較多，反應(yīng)方法也較為可靠[21]。

7 鄰氨基苯甲酰胺和甲酸反應(yīng)[22]

Rahimjzadeh等使用等物質(zhì)的量的2-氨基苯甲酰胺和羧酸在加熱或微波作用下反應(yīng)，反應(yīng)收率可達(dá)90%以上。微波作用下反應(yīng)3min即可，而回流反應(yīng)需要8h。該反應(yīng)的機理可能是甲酸先和苯環(huán)上的氨基作用生成仲酰胺，伯酰胺上的氨基再和仲酰胺上的羰基加成后脫水得產(chǎn)物。由于微波反應(yīng)在工業(yè)上的應(yīng)用還存在一些技術(shù)性的問題，該反應(yīng)應(yīng)用不廣。也可以使用2-氨基苯甲腈在酸性條件下和甲酸反應(yīng)來獲得4-喹唑酮，此反應(yīng)原理和本反應(yīng)相同，氰基可在反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為酰胺，但2-氨基苯甲腈價格昂貴，顯然不適合生產(chǎn)上使用。

從上述分析我們可以看出方法1、4成本較為低廉，適合用來工業(yè)合成4-喹唑酮，由于鄰氨基苯甲酸為管制化學(xué)品，鄰氨基苯甲酸甲酯比鄰氨基苯甲酸更容易購得，在實驗室合成4-喹唑酮用鄰氨基苯甲酸甲酯和甲酰胺反應(yīng)更為方便。在合成4-喹唑酮的2位取代的衍生物時使用鄰氨基苯甲酰胺和醛反應(yīng)使用的較多，收率也較高。

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