蘇家林，張 赟，陳軍女，吳海根

(1.江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006; 2.余干縣婦幼保健院婦產(chǎn)科,江西 余干 335100)

宮頸癌和卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)廣大女性的健康和生命造成嚴(yán)重威脅?；熓瞧溆行е委煼桨傅闹匾M成部分。但由于細(xì)胞毒類藥物?？梢l(fā)中性粒細(xì)胞減少，出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(FN)、感染、敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。而使化療不能按期、足量的進(jìn)行，一定程度上影響療效[1]。rhG-CSF可通過(guò)刺激體內(nèi)中性粒細(xì)胞的增殖和分化來(lái)防治腫瘤化療、放療引起的中性粒細(xì)胞減少癥。但其半衰期短，每個(gè)化療周期需多次重復(fù)給藥，給臨床工作帶來(lái)諸多不便[2]。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF，津優(yōu)力)是rhG-CSF經(jīng)聚乙二醇化修飾而成的長(zhǎng)效制劑，有研究[3]表明，每個(gè)化療周期僅需用藥1次即可有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，提高了患者的依從性。本文回顧性分析宮頸癌和卵巢癌化療后，運(yùn)用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少，觀察其臨床相關(guān)指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)估PEG-rhG-CSF的有效性和安全性，為臨床用藥提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2017年12月至2018年5月江西省婦幼保健院收治的宮頸癌、卵巢癌采用TP方案(紫杉醇脂質(zhì)體或多西他賽d1+順鉑或奈達(dá)鉑或卡鉑d1/d2三周療法)化療的患者，體質(zhì)量45～60 kg，共60例(60個(gè)TP化療周期)。PEG-rhG-CSF治療組(A組30周期)：年齡33～62歲，平均年齡46.2歲，宮頸癌Ⅰ期3例，宮頸癌Ⅱ期6例，宮頸癌Ⅲ期6例，卵巢癌Ⅰ期4例，卵巢癌Ⅱ期4例，卵巢癌Ⅲ期7例。rhG-CSF治療組(B組30周期)：年齡34～61歲，平均年齡45.1歲，宮頸癌Ⅰ期4例，宮頸癌Ⅱ期6例，宮頸癌Ⅲ期5例，卵巢癌I期3例，卵巢癌Ⅱ期5例，卵巢癌Ⅲ期7例。2組患者疾病、分期以及年齡、體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

A組化療結(jié)束后48 h給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF，津優(yōu)力，石藥集團(tuán)百克(山東)生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：4620171015)6 mg 單次皮下注射(安全劑量100 μg·kg-1，患者體質(zhì)量>45 kg,推薦使用6 mg)。

B組化療結(jié)束后24～48 h給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF，金磊賽強(qiáng)，長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：201710012)200 μg皮下注射1 次·d-1×5 d(說(shuō)明書(shū)推薦使用2～5 μg·kg-1·d-1，本研究患者體質(zhì)量45～60 kg，符合標(biāo)準(zhǔn))。

1.3 觀察指標(biāo)

TP方案(3周療法)化療后，每3—5 d復(fù)查血常規(guī)，觀察患者化療間歇期出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少(骨髓抑制程度)、FN、感染的情況。隨訪患者出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸脹、疲乏、皮疹、發(fā)熱毒副作用的例數(shù)及程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

化療間歇期通過(guò)監(jiān)測(cè)血常規(guī)發(fā)現(xiàn)，A、B組發(fā)生骨髓抑制分別為25、26例。2組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

-:未作統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 2組毒副作用比較

在化療3～4周為對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪：A組發(fā)生骨關(guān)節(jié)痛、肌肉酸脹明顯少于B組(P<0.05)。2組疲乏、皮疹發(fā)生率相同，發(fā)熱及總毒副作用的發(fā)生率和程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組毒副作用比較

-:未作統(tǒng)計(jì)分析。

3 討論

化學(xué)藥物治療腫瘤開(kāi)始于20世紀(jì)40年代，是全身性的整體治療。婦科惡性腫瘤大多數(shù)對(duì)化療敏感，包括宮頸癌和卵巢癌[4]?；熗ㄟ^(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)組織分化殺滅腫瘤，可以減少腫瘤微轉(zhuǎn)移、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期。但同時(shí)也對(duì)人體正常細(xì)胞造成一定的損害，最多見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少或白細(xì)胞減少性骨髓抑制，可并發(fā)感染而加重病情，因此減少化學(xué)藥物劑量、推遲化療時(shí)間而影響患者最后的療效[5-6]。歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)2010 G-CSF指南以及國(guó)內(nèi)專家共識(shí)，推薦對(duì)于接受TP方案化療的患者，F(xiàn)N風(fēng)險(xiǎn)>20%,應(yīng)在其化療間歇期預(yù)防性給予人粒細(xì)胞刺激因子支持治療[7]。

rhG-CSF的生物化學(xué)性質(zhì)決定了臨床中需要多次重復(fù)注射，給患者帶來(lái)痛苦和不便，患者往往因此而拒絕持續(xù)性治療，直到出現(xiàn)較重的并發(fā)癥后再就醫(yī)，此時(shí)則需注射更大劑量的rhG-CSF以及其他支持治療，才能幫助患者平穩(wěn)過(guò)度，完成癌癥治療。將聚乙二醇與蛋白質(zhì)類藥物結(jié)合后，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)得到改善，藥物半衰期延長(zhǎng)，血漿濃度更穩(wěn)定，藥物自身生物穩(wěn)定性增強(qiáng)，不易酶解，免疫原性與抗原性降低[8]。PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的N末端定點(diǎn)交聯(lián)上一個(gè)20 kDa的PEG，從而組成了分子為38.8 kDa的聚乙二醇化人粒細(xì)胞刺激因子，它能動(dòng)員更多的造血干細(xì)胞和分化細(xì)胞，因其分子量大，腎小球?yàn)V過(guò)減少，半衰期延長(zhǎng)，PEG屏障保護(hù)了PEG-rhG-CSF不易被蛋白酶水解，同時(shí)阻擋住rhG-CSF表面的抗原決定簇，使其避免被免疫系統(tǒng)清除[9]。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)的問(wèn)世，無(wú)疑為惡性腫瘤患者帶來(lái)巨大福音?；颊呙總€(gè)化療周期只需注射1次，提高患者治療的依從性，治療方式有效而簡(jiǎn)便[10]。

本臨床研究將TP(3周)方案化療后的宮頸癌和卵巢癌患者，按治療藥物的選擇不同，分為2組，結(jié)果顯示PEG-rhG-CSF組化療間歇期中性粒細(xì)胞減少、FN更少，骨髓抑制程度更輕，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍然佐證了PEG-rhG-CSF療效不亞于rhG-CSF[11-12]。毒副作用方面，PEG-rhG-CSF組骨關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸脹、發(fā)熱及總毒副作用的發(fā)生率低，程度均為輕到中度，多可自行緩解，未發(fā)生重大不良事件，與文獻(xiàn)[13]報(bào)道相符。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子6 mg單次皮下注射，雖然一次給藥劑量大，但血藥濃度較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定在有效的治療濃度，基本覆蓋整個(gè)TP化療(3周療法)方案的間歇期，在一定意義上起到了按需動(dòng)員骨髓造血干細(xì)胞的作用，其毒副作用可能輕于密集沖擊型rhG-CSF的給藥治療。

總之，使用PEG-rhG-CSF可預(yù)防宮頸癌和卵巢癌化療后患者粒細(xì)胞減少的發(fā)生，其效果和安全性較好，為臨床用藥提供了新的選擇。