董國(guó)領(lǐng)，賈璞，唐海

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院骨科，北京 100050)

經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)已廣泛用于椎體壓縮性骨折的治療，然而骨水泥強(qiáng)化術(shù)后椎體再骨折的眾多原因引起越來越多學(xué)者的重視，骨壞死即是其中重要原因之一。國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，椎體發(fā)生骨壞死的危險(xiǎn)因素包括骨水泥的聚合放熱反應(yīng)、骨水泥顆粒或松動(dòng)、骨水泥單體毒性、血管栓塞、感染及炎癥反應(yīng)等。本文對(duì)經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)后椎體發(fā)生壞死的相關(guān)因素進(jìn)行綜述。

1 椎體強(qiáng)化術(shù)后原位再骨折的研究現(xiàn)狀

1.1 流行病學(xué) 隨著人口老齡化的加速，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)逐漸成為危及老年人身體健康的重要因素之一，已經(jīng)成為全球公共健康問題。骨質(zhì)疏松癥的并發(fā)癥之一是骨質(zhì)疏松性骨折，脊柱是最常見的骨折部位之一。我國(guó)每年新增骨質(zhì)疏松性椎體骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs)約181萬，相當(dāng)于每17.4s即有一位患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性脊柱骨折[1]，其治療方法包括非手術(shù)治療和手術(shù)治療。非手術(shù)治療包括臥床、支具及藥物治療，不能完全解除患者的痛苦，嚴(yán)重威脅老年人的生活質(zhì)量及生命安全。研究報(bào)道[2-3]，非手術(shù)治療4年死亡率高達(dá)50%。手術(shù)治療最常用的臨床方法是經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)(percutaneous vertebral augmentation，PVA)，包括經(jīng)皮椎體成形術(shù)[4](percutaneous vertebroplasty，PVP)和椎體后凸成形術(shù)[5](percutaneous kyphoplasty，PKP)。

1.2 材料學(xué) 聚甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate，PMMA)骨水泥是目前PVP和PKP常用的材料之一，PMMA是一種由粉劑和液劑組成的室溫自凝粘結(jié)劑，由于其自身的理化性能可以穩(wěn)定骨折、恢復(fù)椎體高度、改善椎體畸形、迅速緩解腰背部疼痛，提高生活質(zhì)量，從而成為PVA最早及最常用的生物材料；隨著臨床廣泛的應(yīng)用及觀察，其多種原因引起手術(shù)椎體或鄰近椎體再骨折、骨水泥滲漏、單體毒性、神經(jīng)損害、肺栓塞及導(dǎo)致關(guān)節(jié)假體周圍松動(dòng)等缺點(diǎn)也越來越引起人們重視。研究發(fā)現(xiàn)，PVA術(shù)后骨-骨水泥界面存在少量點(diǎn)狀壞死，但不能確定是由熱損傷還是原發(fā)性骨折或是骨水泥顆粒等單一因素引起，亦或是多因素共同引起。

1.3 PVA術(shù)后再骨折發(fā)病率 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，PVA術(shù)后椎體原位再骨折率為3.6%～21%。Wang等[6]通過對(duì)接受PVP治療的324例患者(381個(gè)椎體)隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)12例(14個(gè)手術(shù)椎體)再次出現(xiàn)腰背部疼痛，再骨折風(fēng)險(xiǎn)為3.6%。Chen等[7]通過對(duì)345例行PVA的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)27例患者出現(xiàn)持續(xù)性或反復(fù)性疼痛，結(jié)合X線片及核磁檢查發(fā)現(xiàn)水腫信號(hào)，統(tǒng)計(jì)椎體原位再骨折率約為7.8%。Yi等[8]研究發(fā)現(xiàn)290例(363個(gè)椎體)患者中，有31例(49個(gè)椎體)出現(xiàn)了繼發(fā)性椎體壓縮性再骨折，再骨折率為13.5%。Rho等[9]對(duì)147例行PVP或PKP的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)27例出現(xiàn)椎體再骨折，再骨折率為18.3%，發(fā)生再骨折的時(shí)間為術(shù)后70 d左右。我們前期研究[10]對(duì)809例OVCFs患者進(jìn)行隨訪，其中PVP組536例，術(shù)后手術(shù)椎體再骨折29例，PKP組273例，術(shù)后手術(shù)椎體再骨折34例，PVP、PKP再骨折率分別為5.41%、12.45%。王林峰等[11]回顧性研究發(fā)現(xiàn)PVP、PKP術(shù)后再骨折發(fā)生率分別為20.5%、21.9%。PVA術(shù)后手術(shù)椎體原位再骨折已引起臨床醫(yī)生的重視，部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PVA術(shù)后骨-骨水泥界面的骨壞死是引起再骨折的重要因素之一。據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道，PVA術(shù)后引起骨壞死的原因有以下五個(gè)方面。

2 PVA術(shù)后引起骨壞死的原因

2.1 PMMA骨水泥聚合反應(yīng) 眾所周知，椎體壓縮性骨折最常見的臨床癥狀是腰背部疼痛，PVA術(shù)后患者疼痛緩解明顯而且迅速，大部分學(xué)者認(rèn)為這是骨水泥放熱導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷的結(jié)果[12]；然而不同學(xué)者對(duì)骨水泥產(chǎn)生的溫度報(bào)道卻不相同，PMMA骨水泥聚合反應(yīng)釋放的熱量與注入骨水泥的量相關(guān)。Lv等[13]認(rèn)為在PMMA聚合過程中可能產(chǎn)生大量的熱量，引起熱源性壞死，他通過實(shí)驗(yàn)研究檢測(cè)最高溫度可達(dá)55℃以上，而且可見部分壞死組織，其團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)PMMA與含20%的石蠟混合，石蠟吸收產(chǎn)生的熱量，混合后的骨水泥生物相容性不會(huì)改變，然而會(huì)使最大放熱溫度顯著降低、凝結(jié)時(shí)間顯著增加，壓縮模量明顯降低，并明顯減少壞死面積。Belkoff等[14]通過對(duì)24個(gè)椎體分別注入6～10 mL PMMA后進(jìn)行測(cè)量，骨水泥聚合放熱時(shí)的溫度與骨水泥分布相關(guān)，椎體前部為44～113℃，持續(xù)0～5.5 min；椎體中心為49～112℃，持續(xù)0～8.0 min；椎管內(nèi)為39～57℃，持續(xù)0～2.5 min，并發(fā)現(xiàn)高熱最終導(dǎo)致骨壞死。Little等[15]的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)骨水泥聚合放熱與骨水泥的厚度存在一定關(guān)系，骨水泥越厚，釋放的熱量越多，通過測(cè)量骨水泥多個(gè)部位發(fā)現(xiàn)，最高溫度在骨水泥較厚的區(qū)域并引起骨組織損傷。Gundapaneni等[16]同樣發(fā)現(xiàn)骨水泥的厚度影響聚合放熱的溫度，并且骨水泥在1～5 mm厚時(shí)沒有熱損傷，超過5 mm則會(huì)引起熱損傷。然而椎體壓縮性骨折不同部位的椎體骨水泥灌注量不同，胸腰椎一般可灌注3～10 mL不等，其厚度往往超過5 mm。Gergely等[17]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PMMA聚合散熱溫度波動(dòng)于(48.4±0.3)℃，他還發(fā)現(xiàn)預(yù)冷的骨水泥聚合散熱略有增加，平均升高(0.7±0.3)℃。

有學(xué)者[18]在早期研究中發(fā)現(xiàn)，溫度達(dá)到50℃持續(xù)1 min即可造成蛋白及軟組織的壞死，在某些細(xì)胞體系中，溫度每升高1℃引起的損害則會(huì)成倍增加，即在49℃的環(huán)境下持續(xù)2 min等同于50℃環(huán)境下持續(xù)1 min，51℃的環(huán)境下持續(xù)1 min則為50℃環(huán)境下持續(xù)1 min造成損害的2倍。

然而，部分研究者持相反的觀點(diǎn)，即PMMA熱效應(yīng)不足以引起骨與周圍組織壞死。Wegener[19]和Aebli[20]均通過注入4 mL PMMA后對(duì)椎體溫度進(jìn)行測(cè)量，Wegener測(cè)得最高溫度不超過43.16℃，且持續(xù)僅幾秒鐘，Aebli測(cè)得最高溫度為40℃且持續(xù)時(shí)間不超過1.5min，二者均得出相似的結(jié)論，即在PMMA骨水泥聚合過程中釋放的熱量不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷及骨壞死。而Lai等[21]研究發(fā)現(xiàn)骨水泥強(qiáng)化過程中，固化溫度不會(huì)直接引起周圍軟組織的熱損傷，但骨水泥滲漏到椎管內(nèi)，聚合放熱反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)組織的熱損傷。

2.2 甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate，MMA)單體毒性 PMMA骨水泥作為骨科手術(shù)最常用的植入材料之一，在聚合硬化過程中逐漸釋放出未能聚合的MMA單體，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均深入研究了MMA單體毒性，發(fā)現(xiàn)MMA單體在接觸皮膚或粘膜后可引起接觸性過敏性皮炎、哮喘或黏膜刺激癥，嚴(yán)重者引起心肌梗死、心律失常等。Bettencourt等[22]通過回顧性研究總結(jié)出PMMA聚合過程中產(chǎn)生MMA單體，MMA單體繼續(xù)發(fā)生氧化反應(yīng)產(chǎn)生甲醛，MMA單體和甲醛進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生壞死。Yamada等[23]認(rèn)為MMA單體具有細(xì)胞毒性，研究者利用大鼠骨髓源性成骨細(xì)胞和MMA單體進(jìn)行共培養(yǎng)，培養(yǎng)24 h后只有17%的細(xì)胞存活，在此條件下細(xì)胞增殖率和堿性磷酸酶活性顯著降低；研究者還發(fā)現(xiàn)這是由于MMA單體在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧，繼而引起炎癥反應(yīng)，抑制成骨細(xì)胞活性。Nishimiya[24]和Jiao等[25]均通過動(dòng)物或人的牙髓細(xì)胞或口腔上皮細(xì)胞與PMMA共培養(yǎng)，也發(fā)現(xiàn)了PMMA反應(yīng)過程中釋放甲醛，誘發(fā)炎癥因子，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的破壞。綜上所述，MMA單體通過破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，誘發(fā)炎癥因子生成，抑制成骨細(xì)胞活性，可能引起骨壞死的發(fā)生。

2.3 骨水泥顆粒和骨水泥松動(dòng) 由于PVA術(shù)中注射PMMA劑量的不同、骨水泥自身固縮性及生物相容性差等問題，骨-骨水泥界面可能產(chǎn)生松動(dòng)，長(zhǎng)期摩擦容易產(chǎn)生骨水泥顆粒。研究發(fā)現(xiàn)[26]，長(zhǎng)期的松動(dòng)、摩擦?xí)?dǎo)致骨無菌性炎癥，最終導(dǎo)致骨壞死。Chiu等[27]為了研究PMMA顆粒在分化的早期階段對(duì)骨髓成骨細(xì)胞能力的影響，將PMMA顆粒加入C57BL/Ka雌鼠的骨髓細(xì)胞中，在細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行共培養(yǎng)，在共培養(yǎng)的第1天，小鼠骨髓細(xì)胞即受到PMMA顆粒的抑制，分別在1、3、5 d之后將顆粒在培養(yǎng)基中取出，繼續(xù)觀察至15d，最后研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞將受到不可逆轉(zhuǎn)的破壞。Zilber等[26]為了驗(yàn)證體內(nèi)的PMMA顆粒和骨溶解之間的關(guān)系，研究者將骨水泥顆粒注入小鼠股骨髓腔內(nèi)，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)骨密度變化，也未發(fā)現(xiàn)骨溶解現(xiàn)象，然而實(shí)驗(yàn)組骨代謝增加，骨密度下降，研究發(fā)現(xiàn)PMMA顆?？梢詫?dǎo)致骨溶解，從而證實(shí)短期內(nèi)PMMA顆?？梢杂绊懝堑脑偕芰?。Acharya[28]和Yang[29]通過研究不同假體界面發(fā)現(xiàn)，無論P(yáng)VA后或骨水泥關(guān)節(jié)成形術(shù)后，假體周圍可發(fā)現(xiàn)PMMA顆粒，最終導(dǎo)致骨水泥界面無菌性炎癥。大量文獻(xiàn)認(rèn)為骨壞死與骨水泥顆粒有關(guān)，但也有文獻(xiàn)[30]認(rèn)為PVA術(shù)后，骨-骨水泥界面存在骨水泥顆粒、巨噬細(xì)胞和異物巨噬細(xì)胞等炎性因子，卻未發(fā)現(xiàn)明顯的骨壞死。

2.4 骨水泥栓塞 隨著PMMA的廣泛應(yīng)用，PMMA引起栓塞的個(gè)案報(bào)道也逐漸增多。PMMA在椎體內(nèi)注射時(shí)可發(fā)生滲漏[31]，進(jìn)入椎周靜脈、椎旁軟組織、椎間盤或椎管，釋放出大量熱量，導(dǎo)致骨水泥-骨界面部分血管受熱閉塞，最終導(dǎo)致骨缺血壞死，誘發(fā)再骨折。Leslie-Mazwi等[32]通過對(duì)椎體再骨折病例分析，排除了注射骨水泥用量等因素的情況下，分析得出骨水泥引起區(qū)域性血管栓塞，導(dǎo)致骨缺血性壞死，繼發(fā)再骨折。國(guó)外學(xué)者Togawa等[33]通過對(duì)6只成年雌性狒狒的T12～L6椎體進(jìn)行試驗(yàn)研究，于術(shù)后24 h和術(shù)后26周分別處死3只狒狒，獲取手術(shù)椎體進(jìn)行組織學(xué)觀察，骨水泥滲漏至周圍軟組織和靜脈內(nèi)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和周圍靜脈的閉塞，最終導(dǎo)致手術(shù)椎體的壞死，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)PMMA聚合熱反應(yīng)同樣會(huì)引起骨壞死。另外，由于骨水泥注射時(shí)會(huì)引起注射部位壓力升高，高壓可能會(huì)引起脂肪顆粒進(jìn)入血管。Jones等[34]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)脂肪栓子栓塞骨內(nèi)小血管后，由于脂酶的作用釋放出游離脂肪酸，進(jìn)而引起前列腺素增多，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)膜剝脫、水腫，血小板局部聚集，纖維素沉積，血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致骨缺血性壞死。

2.5 感染和炎癥反應(yīng) Kim等[35]對(duì)1例因下腰痛行PVP術(shù)的患者隨訪3年，MRI發(fā)現(xiàn)原手術(shù)椎體再骨折，術(shù)前檢查提示血沉、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原均升高，術(shù)中可見壞死組織，但細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，切片組織學(xué)檢查可見肉芽腫性伴干酪樣壞死，特異性聚合酶鏈反應(yīng)和抗酸染色檢查確診為結(jié)核感染。Ivo等[36]同樣報(bào)道了PVA術(shù)后導(dǎo)致椎體感染結(jié)核的病例。除了感染因素之外，無菌性炎癥也是導(dǎo)致骨壞死的原因之一。例如Togawa等[33]通過組織學(xué)檢查還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞，而且術(shù)后26周所有PVA術(shù)后標(biāo)本均出現(xiàn)異物反應(yīng)，引起炎性因子的產(chǎn)生。Kim等[37]對(duì)術(shù)后椎體組織學(xué)觀察也同樣發(fā)現(xiàn)，手術(shù)椎體可見肉芽組織、多核巨細(xì)胞及壞死骨碎片，尤其在PMMA周圍表現(xiàn)最明顯。PMMA也廣泛應(yīng)用于軟組織填充[38]并可以引起炎癥反應(yīng)，眾多報(bào)道可見組織周圍急性或慢性炎癥反應(yīng)，或炎性肉芽腫形成，甚至引起組織壞死等。然而，國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為PMMA可以引起輕微的炎癥反應(yīng)，但為短期的、局限的，不會(huì)引起壞死及再骨折。Krebs等[39]通過對(duì)山羊進(jìn)行PMMA強(qiáng)化椎體研究，術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行組織分析認(rèn)為，PMMA在骨組織周圍形成一層很薄的纖維組織層和輕微的異物反應(yīng)，未見明顯炎性壞死，而且在椎體內(nèi)可見新骨形成。

3 展 望

綜上所述，PVA術(shù)后骨-骨水泥界面可能存在壞死，局部壞死是多種因素共同作用的結(jié)果：PMMA聚合過程中釋放高熱；MMA單體毒性；PMMA生物相容性差，產(chǎn)生骨水泥顆粒、骨水泥松動(dòng)；骨水泥栓塞導(dǎo)致血供障礙；骨水泥異物反應(yīng)、感染因素及無菌性炎癥等。這種壞死可能導(dǎo)致椎體的強(qiáng)度降低，引起PVA術(shù)后椎體的再骨折發(fā)生。隨著老年OVCFs的增多，PVA的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師應(yīng)該深入關(guān)注PVA術(shù)后椎體再骨折的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素，減少再骨折的發(fā)生，從而提高手術(shù)療效，改善患者生活質(zhì)量。