中華預防醫(yī)學會婦女保健分會青春期學組

性早熟(precocious puberty)指任何一個性征出現(xiàn)的年齡早于正常人群平均年齡的2個標準差。女性性早熟定義為女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10歲前月經(jīng)來潮。國外報告性早熟的發(fā)生率約為1/5 000，女孩為男孩的5～10倍。根據(jù)下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)功能是否提前啟動通常將女性性早熟分為中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)、外周性性早熟(peripheral preco￣cious puberty，PPP)和不完全性性早熟；其中不完全性性早熟包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adren￣arche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。

性早熟女童受體內性激素影響，體格增長過早加速，骨骺融合提前，使最終的成人身高低于按正常青春期發(fā)育的同齡正常兒童的身高，且性早熟兒童性征發(fā)育提前，但心理、智力發(fā)育水平仍為實際年齡水平，即過早的性征出現(xiàn)和生殖器官發(fā)育會導致未成熟孩子心理障礙[1]。近十余年來，世界范圍內性發(fā)育開始的年齡有提前趨勢，性早熟的診治也日益引起臨床醫(yī)生的重視。然而，目前關于女性性早熟臨床實踐中重視程度不夠，且診斷標準和治療效果的評估尚未統(tǒng)一和規(guī)范，為了使國內各級醫(yī)師更新知識、提高技能，更好地診治此類患者，同時使女性性早熟患者能得到充分的重視和必要的干預，特制定本共識，以期為臨床醫(yī)生正確應用提供理論依據(jù)。

1相關名詞和解釋

1.1中樞性性早熟

中樞性性早熟(CPP，促性腺激素釋放激素依賴性，真性性早熟)指由于下丘腦-垂體-卵巢軸提前激活，引起卵巢內卵泡過早發(fā)育而致性早熟，除第二性征過早出現(xiàn)外，有排卵并且具有生殖能力。根據(jù)病因CPP又分為特發(fā)性CPP及繼發(fā)性CPP，前者繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；后者可由外周性性早熟轉化而來。

1.2外周性性早熟

外周性性早熟(PPP，非促性腺激素釋放激素依賴性，假性性早熟)指并非由下丘腦-垂體-性腺軸的激活而是由其他來源的雌激素刺激而引起，僅有部分性征發(fā)育而無性功能的成熟，其性早熟癥狀是某種基礎疾病的臨床表現(xiàn)之一，并非一種獨立疾病。

1.3不完全性性早熟

不完全性性早熟指患兒有第二性征的早現(xiàn)，但性征發(fā)育呈自限性(包括乳房早熟、陰毛早熟)及單純月經(jīng)初潮提前而無其他青春期發(fā)育的表現(xiàn)。

1.4女性同性性早熟

女性同性性早熟指提前發(fā)育的性征與本身性別一致，包括遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變如卵巢囊腫；分泌雌激素的腎上腺皮質腫瘤或卵巢腫瘤；異位分泌人絨毛膜促性腺激素(hCG)的腫瘤；外源性雌激素攝入等。

1.5女性異性性早熟

女性異性性早熟指發(fā)育的性征與其本身性別相對立，如女性男性化，青春期之前女性患者體內雄激素分泌增加造成，包括先天性腎上腺皮質增生癥、分泌雄激素的腎上腺腫瘤或卵巢腫瘤及外源性雄激素攝入。

2女性性早熟的診斷

2.1臨床表現(xiàn)

根據(jù)性早熟的不同類型，其臨床特征有各自特點。

2.1.1關于中樞性性早熟

2.1.1.1第二性征發(fā)育 8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，順序與正常青春期發(fā)育順序相似。可有乳房發(fā)育，出現(xiàn)結節(jié)或有疼痛，乳頭乳暈變大著色，陰毛、腋毛出現(xiàn)。

2.1.1.2生殖系統(tǒng)發(fā)育 外生殖器的大陰唇豐滿、隆起，小陰唇漸變厚，陰道出現(xiàn)白色分泌物，卵巢容積增大伴有卵泡發(fā)育。10歲前有月經(jīng)初潮。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年。

2.1.1.3生長速度與骨齡 生長突增，同時體重增長加快，部分女孩出現(xiàn)體重超重或肥胖。骨齡超前實際年齡1歲或1歲以上，骨骺提前閉合，如果發(fā)育時原身高較低，則可導致成年身高低于遺傳靶身高。

2.1.2關于外周性性早熟

①發(fā)生年齡一般早于中樞性性早熟，與內源性或外源性性激素水平有關，見于如卵巢腫瘤、McCune-Albright綜合征、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥等基礎疾病，或大量、長期服用含性激素藥品或食品等；②沒有明顯及規(guī)律的性發(fā)育順序，多無卵巢容積增加及卵泡發(fā)育；③嚴重而長期的PPP未治療者可誘發(fā)CPP。

2.1.3關于不完全性性早熟

臨床表現(xiàn)為單純乳房早發(fā)育、單純陰毛、腋毛提前出現(xiàn)、月經(jīng)初潮提前，但無其它性征的發(fā)育。具體病因不明，可能與卵巢、腎上腺皮質一過性少量激素分泌、早期腦部損傷或有隱匿腫瘤有關。

2.2診斷標準

根據(jù)女孩出現(xiàn)第二性征的年齡、臨床表現(xiàn)、實驗室的生殖激素檢測及影像學檢查，判斷是否為CPP，并進行相關的病因診斷，見圖1。

圖1 女性性早熟的診治流程
Fig.1 Diagnosis and treatment process for female precocious puberty

2.2.1生殖激素的檢測

2.2.1.1基礎血清促性腺激素水平 黃體生成素(LH)升高達到青春期水平，3.1～5.0IU/L可作為初篩的標準，如LH>5.0IU/L，可確定其性腺軸啟動，無需進行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗而確診。目前卵泡刺激素(FSH)水平尚不能用于女性性早熟的診斷。

2.2.1.2促性腺激素釋放激素刺激試驗 當基礎LH值不穩(wěn)定時，可考慮行GnRH刺激試驗以確診。方法：使用GnRH(如戈舍瑞林)2.5μg·kg-1·次-1，最大劑量100μg/次，皮下或靜脈注射，分別在0、30、60、90分鐘時采血樣，檢測LH、FSH數(shù)值。一般應用免疫化學發(fā)光法測定時的LH峰值>5.0IU/L或LH峰/FSH峰>0.6，可診斷CPP。

2.2.2盆腔B超檢查

卵巢容積>1mL，并可見多個直徑>4mm的卵泡。

2.2.3磁共振檢查

可作為CPP病因診斷的輔助檢查，尤其是6歲以下的CPP患者。當存在進展性CPP時，考慮與顱內病變相關為頭顱磁共振檢查(MRI)的指征，以評估是否存在下丘腦的病變。

2.2.4其他檢查

對CPP患者可進行一些遺傳學檢查，如特定基因的突變等以發(fā)現(xiàn)遺傳代謝性疾病。

3處理

治療目的是使性早熟患者的第二性征漸消退，性激素恢復至青春期前水平，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。

3.1病因治療

應針對病因進行治療，如切除腫瘤、切斷外源性雌激素接觸，使提前出現(xiàn)的性征消退。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP患者可考慮手術或放療，對非進行性損害的顱內腫瘤或先天異常，如下丘腦錯構瘤等，則宜謹慎處理，但伴有難治性癲癇或顱內高壓等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的大錯構瘤或如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術[2]。MuCune-Albright綜合征一般不推薦手術治療，因為容易復發(fā)且有可能影響生育能力[3]。確診為性腺、腎上腺腫瘤所致的PPP患兒建議盡早手術。

3.2藥物治療

3.2.1促性腺激素釋放激素類似物的應用

治療目的為抑制或延緩性發(fā)育(阻止女性月經(jīng)來潮)，抑制骨骼成熟，改善成人期最終身高，恢復相應年齡應有的心理行為。此為治療CPP的一線藥物。

3.2.1.1治療指征 骨齡大于年齡2歲或以上，但骨齡≤11.5歲；預測成年身高：女孩<150cm，或以骨齡判斷的身高SD<-2SD(按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷)；發(fā)育進程迅速，骨齡增長/年齡增長>1。

3.2.1.2治療劑量 首劑80～100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次；體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3.75mg；已有初潮者，首劑后2周宜強化1次；維持劑量個體化；對以上處理性腺軸功能的抑制作用仍不佳者可酌情縮短注射時間或增量。

3.2.1.3治療有效性的評估 生長速率正?；蛳陆担蝗橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大；骨齡進展延緩；HPGA處于抑制狀態(tài)。GnRH激動劑治療對青春期提前女性的成年最終身高有明顯的改善作用，并且與生長激素聯(lián)合使用效果更顯著。有學者分析發(fā)現(xiàn)，與GnRH單獨治療相比，聯(lián)合治療可以顯著改善患者身高增長值，預期成人身高及骨齡身高標準差[4-5]。有研究指出，曲普瑞林肌注24小時后雌二醇水平<14pg/mL可作為CPP治療中一種可靠的及簡便的監(jiān)測卵巢功能抑制狀況的指標[6]。

3.2.1.4治療中的監(jiān)測 在促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療過程中，應每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速度及身高，每半年監(jiān)測1次骨齡，監(jiān)測任意或激發(fā)后的激素水平以評估性腺軸抑制情況。劑量過大時會抑制生長，如生長速度每年<4cm，應在不影響性腺抑制療效的前提下適當減量，年齡<6歲劑量可減半。由于骨骼發(fā)育至青春期完成，所以治療至少應堅持到12～13歲。

3.2.1.5 GnRHa對女性將來生育的影響 應用GnRHa治療的CPP患兒的月經(jīng)周期、懷孕率、活產(chǎn)率等長期生殖結局均較正常人無明顯差異。

3.2.2大劑量性激素的治療

甲羥孕酮(安宮黃體酮)用于女孩性早熟，每日口服劑量為10～30mg，出現(xiàn)療效后減量維持；環(huán)丙孕酮為17-羥孕酮衍生物，劑量每日70～150mg/m2。上述兩藥并不能改善成人期身高。一項隨機雙盲對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)石榴提取物可以增強GnRHa治療ICPP患者療效[7]。

3.2.3鈣劑和維生素D的補充

對于骨礦含量和骨密度低于同齡兒的性早熟患者應及時給予足夠的鈣劑和維生素D治療。青春期每天需元素鈣1 200mg，維生素D 400～500IU，因此對此種患兒每天應補充鈣劑500～600mg，維生素D 200IU，其余部分可從日常飲食中攝入。

3.3不需治療的情況

①性早熟進程緩慢(骨齡進展不超過年齡進展)而對成年身高影響不顯著者；②如骨齡雖然提前，但身高生長速度亦快，預測成年身高不受到影響者。青春發(fā)育是一個動態(tài)的過程，故對個體的指標需動態(tài)觀察，對于暫不需治療者應進行定期復查和評估。

3.4其他治療

對性早熟患者及其父母進行營養(yǎng)知識教育和咨詢指導，強調患者保持適當體重、增加體育活動以控制肥胖[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，過早進入青春期的女孩更容易發(fā)生行為問題。GnRHa在治療開始時脂肪會增加，因而影響女性的心理，值得重視。但是這種脂肪的增加逐漸恢復正常，GnRHa自身對BMI無長期效應且不會對BMD產(chǎn)生負面作用。GnRHa治療對患者心理問題影響的研究目前仍較少，需進一步深入研究[9]。

總之，需重視女性性早熟患者病因診斷，并進行針對性治療，掌握GnRHa治療指征，注重個體化治療，給予心理咨詢及營養(yǎng)膳食指導，密切關注療效及不良反應。此外，需進一步探索CPP對患者健康狀況長期影響及GnRHa治療對生育力及后代健康的影響。

4女性性早熟的預防

4.1培養(yǎng)良好的生活方式

4.1.1減少環(huán)境因素的影響

一些具有雌激素活性的內分泌干擾化學物質如雙酚A(BPA)可能導致青春期早期發(fā)病和/或快速發(fā)展，尤其是對于女孩[10]。此外，廣泛分布于食物、牛奶和飲用水中的玉米赤霉烯酮(ZEA)是一種非甾體真菌霉素，其雌激素效應的生物特性對生物體的生長發(fā)育產(chǎn)生的干擾作用也應引起人們的重視。故而減少和避免兒童長期接觸塑料制品、一次性餐盒及進食各種存在嚴重農(nóng)藥殘留等食物[11]，可減少環(huán)境因素對內分泌系統(tǒng)造成的影響。

4.1.2改善膳食習慣

越來越多的證據(jù)表明，兒童肥胖增加了青春期性早熟的風險，而女孩的風險顯著高于男孩[12]。推薦改善膳食習慣，按時吃早餐，減少晚餐的食物攝入量，減慢進餐的速度，減少高熱量、油炸、膨化食品的攝入，增加食物種類等，來幫助控制體重并預防性早熟的發(fā)生[8]。

4.1.3增加體育鍛煉

肥胖風險與觀看電視的時間呈正比，與體育鍛煉時間成反比。因此，建議逐步延長兒童的運動時間，而不是一次增加小時數(shù)；當不能保證固定的鍛煉時間，可建議利用其它機會鍛煉，如爬樓梯、在上學路上快步行走、步行或在看電視時做伸展運動[8]。

4.1.4減少電子產(chǎn)品的使用

控制和減少兒童使用電子產(chǎn)品。經(jīng)常使用電視、電腦、手機等電子產(chǎn)品可能引發(fā)兒童性早熟，這主要是由于電視或電腦的強光照可導致褪黑激素水平降低，誘發(fā)性早熟。

4.1.5改善家庭養(yǎng)育環(huán)境，形成良好的教育氛圍

有研究表明，以貧困、家庭沖突，父親缺位和消極養(yǎng)育等部分或全部為特征的早期不利環(huán)境與女孩月經(jīng)初潮時間有關[13]。

4.2加強兒童期的保健，普及健康教育

加強女性性早熟的公眾健康教育，改變傳統(tǒng)錯誤的育兒觀念。倡導多學科聯(lián)合，為家長提供營養(yǎng)、運動、教育、心理等方面的健康資訊，從而預防和降低女性性早熟。

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