毛子慧 張江安 于建斌 馬騫 曹瑞祥 趙蕾 李昕 陳瑩瑩 程靈云

450052鄭州大學第一附屬醫(yī)院皮膚科（毛子慧、張江安、于建斌、曹瑞祥、趙蕾、李昕、陳瑩瑩、程靈云），遺傳與產(chǎn)前診斷中心（馬騫）

PAPASH綜合征（pyoderma gangrenosum，acne，pyogenic arthritis，and suppurative hidradenitis syndrome）是一種與PSTPIP1基因突變有關的自身炎癥性疾病，表現(xiàn)為化膿性關節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡、化膿性汗腺炎［1］，非常罕見。河南省醫(yī)學情報研究所科技查新報告示國內(nèi)發(fā)表文獻中未檢出中國人患化膿性關節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡、化膿性汗腺炎（PAPASH）綜合征臨床病例的文獻報告?，F(xiàn)將我們所見PAPASH綜合征1例報道如下。

病歷資料

患者男，22歲，因面頸部、背部、腋窩、腹股溝暗紅色丘疹、結節(jié)、膿皰、囊腫6年，雙下肢多發(fā)紫紅斑塊伴潰瘍1年，于2016年10月31日就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院皮膚科。患者6年前無明顯誘因背部出現(xiàn)多數(shù)炎性丘疹、膿皰，后擴展至顏面部，形成大小不等的暗紅色結節(jié)，當?shù)蒯t(yī)院考慮痤瘡未予治療。1年前雙下肢無明顯誘因出現(xiàn)散在暗紫紅色斑塊，破潰融合成較大潰瘍，有膿性分泌物，疼痛明顯。至當?shù)蒯t(yī)院就診，考慮為蜂窩織炎，給予抗生素靜脈滴注及外用藥物（具體用藥不詳），效果欠佳。為求進一步診治來我院，門診以“PAPASH綜合征？”收入院。發(fā)病以來，精神尚好，飲食、睡眠正常，二便正常。2002年5月9日患者因發(fā)熱1年余，左膝關節(jié)腫痛半年曾就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科，住院檢查示類風濕因子陰性，左膝關節(jié)腔積液涂片：中性粒細胞、少量淋巴及單核細胞，未見異常細胞，出院診斷為“左膝關節(jié)化膿性關節(jié)炎”?；颊叻裾J家族中類似疾病史，否認外傷史。

體檢：一般情況欠佳，行走困難。體溫37.0℃，脈搏76次，呼吸 19次，血壓142/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。頸部、腹股溝少數(shù)腫大淋巴結，無黏連，伴輕微觸痛。其余各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：面頸部、背部可見炎性丘疹、膿皰、膿腫及囊腫，部分破潰，可見凹陷性瘢痕及少量增生性瘢痕，部分有色素沉著，頸部及背部多發(fā)（圖1A，1B）。雙下肢多發(fā)紫紅色斑塊，中央壞死形成潰瘍，基底凹凸不平，境界清楚，邊緣皮膚呈紫紅色腫脹，潰瘍中心可見篩狀瘢痕，部分可見黑褐色痂皮及壞死組織，擠壓可見膿性分泌物（圖2A）。腋窩、腹股溝可見少量硬性暗紅色結節(jié)，部分破潰、溢膿（圖3A，3B）。雙下肢其余部位及腹股溝處可見潰瘍愈合后遺留的棕褐色色素沉著。雙足趾甲板可見橫形分界線，將甲分為兩部分，近心端為正常甲，遠心端甲板變黃，表面粗糙，凹凸不平，失去光澤。

實驗室及皮損組織病理檢查

實驗室檢查：白細胞5.2×109/L，紅細胞3.44×1012/L，血紅蛋白121.0 g/L，血小板317× 109/L，C反應蛋白8.96mg/L（參考值＜5 mg/L），性激素PROG 0.18 ng/ml（0.2～1.4 ng/ml）。尿常規(guī)、糞常規(guī)、血生化、紅細胞沉降率、凝血指標均正常。抗核抗體、抗ENA譜、抗dsDNA抗體、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗角蛋白抗體、抗核周因子抗體均陰性，HLA?B27陰性。下肢潰瘍分泌物細菌培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，真菌培養(yǎng)陰性，抗酸染色陰性。骶髂關節(jié)、雙膝關節(jié)MRI平掃：雙髖關節(jié)、膝關節(jié)少量積液，雙側腹股溝區(qū)多發(fā)小淋巴結影，雙膝關節(jié)內(nèi)側半月板后角變性。心電圖、胸部CT及腹部彩超均未見異常。

下肢潰瘍邊緣皮損組織病理：表皮破潰，細胞間水腫，可見中性粒細胞進入。真皮淺中層明顯水腫，局灶紅細胞外溢，中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞彌漫性浸潤，偶見嗜酸性粒細胞及小血管擴張，未見血管炎改變（圖4～7）。

基因檢測

應用PCR?Sanger測序的方法，檢測了患者PSTPIP1基因（NM?003978.4）外顯子及內(nèi)含子區(qū)域的序列變異情況，檢測結果：外顯子區(qū)未見突變，內(nèi)含子區(qū)發(fā)現(xiàn)c.36+68 G＞A、c.137+47 G＞C、c.562+114 C＞G het（圖8），均為雜合突變。在100例正常人該基因的測序中有45例出現(xiàn)了相同的突變位點。數(shù)據(jù)庫分析顯示均為多態(tài)性位點。

圖1 患者顏面（1A）、腰背部（1B）炎性丘疹、膿皰、膿腫及囊腫，部分破潰

圖2 治療前后皮損表現(xiàn) 2A：雙下肢紫紅色斑塊，中央壞死形成潰瘍結痂，境界清楚，潰瘍中心可見篩狀瘢痕、黑褐色痂皮；2B：治療10個月，雙下肢皮損明顯好轉(zhuǎn)

圖3 腋窩（3A）及腹股溝（3B）化膿性汗腺炎損害

圖5 真皮淺層中性粒細胞、淋巴細胞及組織細胞彌漫浸潤，可見紅細胞外溢（HE×200）

圖6 表皮細胞間及真皮水腫，中性粒細胞進入表皮。真皮中性粒細胞浸潤明顯（HE×400）

圖7 真皮小血管擴張，中性粒細胞、淋巴細胞及組織細胞彌漫性浸潤?？梢娚贁?shù)嗜酸性粒細胞（HE×200）

圖8 患者基因檢測結果 PSTPIP1基因內(nèi)含子存在雜合突變。箭頭所示為突變位點

由于PAPASH綜合征病例過少，雖然本例患者PSTPIP1基因未發(fā)現(xiàn)明確或疑似致病突變，但結合本例患者的臨床特征、實驗室檢查、組織病理結果，最終診斷：PAPASH綜合征。

治療經(jīng)過

2016年11月入院后給予甲潑尼龍30 mg、頭孢米諾2 g每天2次靜脈滴注；異維A酸軟膠囊20 mg每天1次、沙利度胺50 mg每晚1次口服，生理氯化鈉溶液冷濕敷患處，早晚各1次，每次30分鐘，潰瘍處紅光治療每天1次，每次20分鐘，同時予護胃、補鉀、補鈣等輔助治療?；颊呓?jīng)上述治療13 d，雙下肢潰瘍明顯好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍減量至25 mg，余用藥方法同前，復查血尿常規(guī)、血生化未見異常后出院。出院后繼續(xù)予潑尼松30 mg早8點口服，異維A酸軟膠囊20 mg每日1次口服，沙利度胺50 mg每晚1次口服，夫西地酸、姜黃消痤擦劑外用，兼以補鈣、補鉀、護胃等輔助治療。2017年8月復診，痤瘡、化膿性汗腺炎皮損已完全消退，雙下肢壞疽性膿皮病潰瘍性皮損基本愈合，部分遺留萎縮性瘢痕及褐色薄痂，部分恢復、接近正常皮膚（圖2B）。治療調(diào)整為潑尼松10 mg早8時口服，沙利度胺50 mg每晚1次口服，鞏固治療?，F(xiàn)仍在隨訪中。

討 論

PAPASH綜合征由Marzano等［1］于2013年首次報道，1例16歲女性患者，曾患有非軸向型關節(jié)炎，關節(jié)腔積液示中性粒細胞炎癥，化膿性汗腺炎、輕度痤瘡2年，壞疽性膿皮病6個月，口服甲潑尼龍50 mg/d和局部外用他克莫司軟膏（0.1%，每日2次）后，壞疽性膿皮病緩解，基因檢測結果PSTPIP1基因的外顯子10和11的c.831G→T核苷酸取代，導致p.E277D錯義突變。PSTPIP1基因突變，導致其編碼的脯氨酸/絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶相互作用蛋白（CD2結合蛋白1）與pyrin的親和力增加，從而使caspase?1活性的上調(diào)和IL?1的活化，產(chǎn)生中性粒細胞介導的反應［2］。

2014年，Garzorz等［3］報道1例39歲女性患者，壞疽性膿皮病3年，既往有銀屑病病史、嚴重的化膿性汗腺炎及面部輕度尋常痤瘡，應用環(huán)孢素治療有效，但減量過程中出現(xiàn)化膿性關節(jié)炎惡化及背部和手關節(jié)的疼痛，類風濕因子陰性，骨掃描顯示血清陰性關節(jié)炎，在PSTPIP1基因的遺傳分析中發(fā)現(xiàn)了新的突變（具體突變位點文中未指出），因此在對比了PAPA和PASH綜合征后，作者用PAPASH綜合征來定義這一疾病，并提出這一疾病的關鍵分子特征是Th?17/TNF?α軸的中性粒細胞活化。Ursani等［4］于2016年報道了1例44歲男性患者，既往病史包括痤瘡、化膿性汗腺炎、慢性腹瀉、復發(fā)性皮膚潰瘍及雙側膝、踝、指關節(jié)的關節(jié)炎，下肢潰瘍活檢提示壞疽性膿皮病，結腸鏡顯示潰瘍和瘺形成，潰瘍性病變的活組織檢查提示潰瘍性結腸炎，根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及既往病史，診斷為PAPASH綜合征，該病例未行基因檢測。

由此可見，PAPASH綜合征是一種罕見的類似于PAPA和PASH綜合征的自身炎癥性疾病，國外僅報道3例，國內(nèi)未見報道。據(jù)國外報道可知，目前該綜合征并無明確定義，其診斷主要依靠典型的臨床表現(xiàn)及既往病史，其真正病因未知。結合相似疾病PAPA綜合征的研究，部分病例PSTPIP基因檢測發(fā)現(xiàn)了新的突變位點，從而推測該疾病可能與PSTPIP1基因的突變有關。在應用PAPASH綜合征命名這一疾病時，PSTPIP1基因突變并非必要條件，更多是依據(jù)臨床表現(xiàn)歸類于與PAPA綜合征為同一疾病譜的自身炎癥性疾病中［5］，正如該疾病譜中的PASH、PASS綜合征（壞疽性膿皮病、囊腫型痤瘡、化膿性汗腺炎和軸向型脊柱關節(jié)炎）都是在PAPA綜合征的基礎上定義的。PAPA綜合征由Lindor等［6］于1997年首次報道，表現(xiàn)為化膿性關節(jié)炎，壞疽性膿皮病和痤瘡，是由染色體15q上的PSTPIP1/CD2BP1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性自身炎性疾病，其分子特征為IL?1β的過量產(chǎn)生。PASH綜合征由Markus等于2012年首次報道［7］，表現(xiàn)為壞疽性膿皮病，痤瘡和化膿性汗腺炎，不存在關節(jié)累及，未發(fā)現(xiàn)PSTPIP1基因本身的突變，而是與PSTPIP1啟動子GTCC區(qū)域中的微衛(wèi)星重復序列的數(shù)目增加有關。PAPA、PASH、PAPASH綜合征的鑒別診斷［8］主要集中在特征性臨床表現(xiàn)和基因突變方面，由于三者共屬于自身炎癥性疾病，故其病理生理及治療方案大致相同。

本例患者依據(jù)長期痤瘡、化膿性汗腺炎病史，典型壞疽性膿皮病及既往化膿性關節(jié)炎病史，PAPASH綜合征診斷明確?；颊叩腜STPIP1基因測序結果示外顯子區(qū)未發(fā)現(xiàn)突變位點，但內(nèi)含子發(fā)生了復合雜合突變，初步分析突變位點屬多態(tài)性位點，故該突變代表的意義及致病性尚待進一步明確。γ分泌酶基因的功能性缺失突變在PASH綜合征研究中已有報道［9］，國外文獻僅對PAPASH綜合征PSTPIP1基因進行檢測，并未檢測γ分泌酶基因及其亞基，有必要進一步明確。雖然PSTPIP1基因突變可以在多種壞疽性膿皮病相關的綜合征中檢出，但部分病例也未發(fā)現(xiàn)突變，且突變位點也不盡相同［10］。本例患者治療主要針對壞疽性膿皮病和痤瘡，給予糖皮質(zhì)激素、抗生素及沙利度胺治療后，雙下肢潰瘍逐漸愈合。由于本例患者痤瘡表現(xiàn)更為嚴重，化膿性汗腺炎相對較輕，所以在治療上更傾向于囊腫型痤瘡的治療方案，選異維A酸而未選用阿維A。隨訪中糖皮質(zhì)激素逐步減量，皮損逐漸好轉(zhuǎn)愈合，顯示上述針對性治療有效。

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