劉佑暉 李 琰 蔡虎志 陳青揚(yáng) 吳曉霞 陳 廣 馬 寧 陳新宇△

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007）

慢性腎功能衰竭（CRF）是以腎臟排泄調(diào)節(jié)功能及內(nèi)分泌代謝功能嚴(yán)重受損導(dǎo)致的代謝產(chǎn)物潴留，水/電解質(zhì)及酸堿代謝失衡和全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征［1-4］。目前CRF已成為全球共同面臨的健康問題，發(fā)病率逐年上升。在中醫(yī)古籍中并無相對應(yīng)的病名，但是通過分析各種腎臟疾病的進(jìn)行性發(fā)展以及CRF的臨床表現(xiàn)，可將其分為“關(guān)格”“癃閉”“水腫”“虛勞”等諸病，而在“關(guān)格”“癃閉”“水腫”“虛勞”等病的發(fā)生發(fā)展過程中，陽氣始終起到了一個根本性的作用。溫陽振衰顆粒是本文通信作者陳新宇教授在多年臨床工作中總結(jié)出的寶貴經(jīng)驗(yàn)，具有益氣溫陽、利水消腫之功效，可以較好地改善患者的腎功能以及生活質(zhì)量。本研究旨在通過分析溫陽振衰顆粒對CRF患者血清結(jié)締組織生長因子 （CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）以及腎功能的影響，觀察其臨床療效并探討其作用機(jī)制?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年國際腎臟病組織“腎臟?。焊纳迫蝾A(yù)后”（KDIGO）診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)［5］。2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］制定，選取符合畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟、水腫、口淡不渴、夜尿清長等陽虛證的患者。3）納入標(biāo)準(zhǔn)。符合CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)；慢性腎臟?。–KD）分期屬于Ⅴ期，未行腎臟替代治療，病情穩(wěn)定在2周以上；符合中醫(yī)陽虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；自愿參加臨床試驗(yàn)，并且簽署知情同意書。4）排除標(biāo)準(zhǔn)。妊娠期或者哺乳期患者；治療過程中進(jìn)行血液透析、腹膜透析或連續(xù)腎臟替代療法者；對本藥過敏者；治療過程中合并有嚴(yán)重感染或者其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；患有嚴(yán)重肝功能不全、腫瘤等的嚴(yán)重疾病，可能影響療效判定者。

1.2 病例資料 選擇2016年6月至2017年6月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院CRF分期（CKD分期）Ⅴ期患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組各30例。觀察組男性17例，女性13例；平均年齡（45.23±16.25）歲；慢性腎炎 15 例，糖尿病腎病8例，高血壓腎病3例，痛風(fēng)性腎病2例，狼瘡性腎病2例。對照組男性16例，女性14例；平均年齡（44.76±17.38）歲；慢性腎炎 14例，糖尿病腎病 9例，高血壓腎病2例，痛風(fēng)性腎病3例。狼瘡性腎病2例。兩組在性別、年齡、病種構(gòu)成等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組予積極治療CRF的原發(fā)病、控制血壓、糾正貧血、糾正水/電解質(zhì)和酸堿失衡、加強(qiáng)飲食指導(dǎo)以及對癥支持治療等［7］。2）觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用溫陽振衰顆粒（院內(nèi)制劑，批號：201605，規(guī)格：8 g/袋）口服，每次 4 g，每日 2 次。 以 4周為1療程，連續(xù)治療2個療程后統(tǒng)計(jì)臨床療效。

1.4 療效觀察 1）癥狀體征：觀察患者畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟、水腫、口淡不渴、夜尿清長、水腫、小便量及中醫(yī)舌脈的改善情況，并參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中治療腎衰一節(jié)進(jìn)行癥狀計(jì)分的計(jì)算。2）安全性指標(biāo)：患者治療前后生命體征、血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、二便常規(guī)；并且詳細(xì)記錄不良反應(yīng)事件以及其嚴(yán)重程度，從而評價藥物安全性。3）腎功能以及 CTGF、TGF-β1：治療前后檢測患者血清中腎功能以及CTGF、TGF-β1的含量。血BUN和Scr、肌酐清除率（Ccr）測定均用常規(guī)生化方法檢測。CTGF、TGF-β1含量采用ELISA法測定血清 TGF-β1和CTGF，測定試劑盒由長沙維世爾生物科技有限公司提供，按操作說明書進(jìn)行檢測。

1.5 療效評價 1）綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］制定。顯效：臨床癥狀積分≥60%，內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）增加≥20%。有效：臨床癥狀積分≥30%，＜60%，Ccr增加≥10%，＜20%。穩(wěn)定：臨床癥狀有所改善，積分減少＜30%，Ccr無降低，或增加＜10%。無效：臨床癥狀積分無改善或加重，Ccr降低。臨床療效有效率＝（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)+穩(wěn)定病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。2）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］制定。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、陽性體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少＜30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料組間比較用秩和檢驗(yàn)或者采用Radit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.2 兩組綜合療效比較 見表2。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組綜合療效比較（n）

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表3。治療后兩組 BUN、Scr均明顯降低（P＜0.05），對照組 Ccr升高不明顯（P ＞ 0.05）；治療后 Ccr、Scr、BUN 相比較，觀察組Ccr升高以及Scr、BUN下降更為明顯（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

組 別 時 間Ccr（mL/min） Scr（μmol/L） BUN（mmol/L）GTGF（μg/L）TGF-β1（μg/L）觀察組 治療前（n＝30） 治療后對照組 治療前9.00±4.09 659.25±207.59 23.75±10.48 15.58±0.96*△ 483.86±236.39*△ 13.74±6.98*△11.76±4.88 706.55±294.75 24.11±9.07 39.46±14.56 27.67±9.69 24.18±6.10*△△ 13.55±5.78*△△35.68±10.33 30.19±11.58（n＝30） 治療后13.53±4.71*606.93±217.79* 19.50±10.83*35.14±14.52 26.96±10.90

2.4 兩組治療前后CTGF、TGF-β1含量比較 見表3。治療后觀察組 CTGF、TGF-β1 均下降明顯（P＜0.01）；對照組治療后 CTGF、TGF-β1均無明顯下降（P＞0.05）；治療后觀察組各指標(biāo)與對照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.5 安全性檢測 兩組患者治療前后生命體征、血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)以及二便常規(guī)均在正常范圍。

3 討 論

《素問·陰陽應(yīng)象大論》中有云“陽化氣，陰成形，而陽氣虧虛，則水液不運(yùn)，飲溢于肌表，發(fā)為“水腫”，濕邪濁毒壅滯于下焦，發(fā)為“癃閉”，甚者水谷不下，變?yōu)椤瓣P(guān)格”，諸如此類，皆由陽氣虧虛所致。腎為“先天之本”，又被稱為“五臟陰陽之本”，故而腎陽為一身陽氣之根本，《景岳全書》中有云“五臟之陽氣，非此不能發(fā)”，腎陽不足，臟腑與經(jīng)絡(luò)的機(jī)能則無法推動和激發(fā)，精血津液無以化生，諸證由生，故而只有腎陽充沛，方可溫煦全身五臟六腑，進(jìn)而促進(jìn)精血津液的化生和運(yùn)行輸布，從而“陽化氣，陰成形”?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗酚性啤澳I者，胃之關(guān)也……聚水而生病也”，也在強(qiáng)調(diào)腎對于水液的運(yùn)行輸布的重要作用，而這作用得以正常發(fā)揮也是在于腎陽的充沛。故而在CRF的發(fā)生發(fā)展過程中，病位在腎，涉及肺脾肝等臟腑，但陽氣的虧虛始終是在整個疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起主導(dǎo)性作用。

溫陽振衰顆粒由制附子、干姜、紅參等藥物組成。其中附子味辛，性大熱，破陰散寒，益氣溫陽，走而不守為君藥；干姜辛熱，守而不走，助附子破陰回陽，使溫陽之力更大，故有“附子無干姜不熱”之說，且附子溫先天，干姜溫后天，先天之陽壯，則后天之火足，后天之火足，更助先天之陽；佐以紅參等助附姜溫補(bǔ)陽氣，溫化水飲，陽氣充沛，則水無所聚，濕無由生。諸藥合用，全方共奏益氣溫陽、利水消腫之效。

腎纖維化是腎衰竭最終的共同途徑和主要病理基礎(chǔ)，TGF-β1是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的促腎纖維化的細(xì)胞因子，在腎臟中，TGF-β1 表達(dá)得最多［8-9］，其可通過多種途徑、多個環(huán)節(jié)促發(fā)纖維化的活動；TGF-β1可以刺激成纖維細(xì)胞、誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡或腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，促使腎組織細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）聚集，還可通過抑制多種細(xì)胞外基質(zhì)降解酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶）的活性，從而抑制ECM的降解，最終促使腎間質(zhì)的纖維化逐漸形成［10］。而CTGF是在TGF-β的下游調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)代謝最重要的細(xì)胞因子［11］，其主要生物活性為刺激成纖維細(xì)胞合成ECM、促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和增殖、介導(dǎo)細(xì)胞黏附和趨化等［12］。病理狀態(tài)下，CTGF在成纖維細(xì)胞的過度表達(dá)與某些增生性或纖維化的發(fā)生密切相關(guān)［13］。Tall等研究證實(shí)，CTGF是TGF-β1的主要下游信號因子，可以被其誘導(dǎo)表達(dá)從而介導(dǎo)其促纖維化作用［14］。不僅如此，Yamanaka等研究證實(shí)，CTGF同時也是TGF-β1活性的重要調(diào)節(jié)者，CTGF的表達(dá)受阻會導(dǎo)致ECM的表達(dá)顯著減少［15］。

本研究結(jié)果表明，溫陽振衰顆?？梢愿纳艭RF患者腎功能、中醫(yī)證候及疾病療效，降低患者TGF-β1、CTGF含量，其機(jī)制可能為通過降低CTGF、TGF-β1在腎組織的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成、促進(jìn)ECM的降解、減少ECM的聚集等作用而達(dá)到抑制腎纖維化、改善腎功能的作用。

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