范小飛，張春燕

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南通 226001)

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI)可預(yù)防血小板聚集和血栓形成，還可作為抗血小板藥用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。然而，GPI導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生率為0.5%～5.6%，并可能導(dǎo)致出血并發(fā)癥。替羅非班是新型特異性低分子GPI，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板纖維蛋白原受體，其致嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生率為0.5%～2%[1]。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，以“替羅非班”和“血小板減少癥”為中文檢索詞；以“tirofiban”和“thrombocytopenia”為英文檢索詞，收集2006—2016年發(fā)表的替羅非班致血小板減少癥的個(gè)案報(bào)道，納入不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性再評(píng)價(jià)結(jié)果判定為“肯定”及“很可能”的病例報(bào)道。最終入選文獻(xiàn)49篇，其中中文35篇，英文14篇，共52例患者。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：資料完整性及詳實(shí)性較差；同一病例重復(fù)報(bào)道；同期對(duì)照臨床研究或觀察報(bào)告、綜述。

1.2 方法

對(duì)患者性別、年齡，聯(lián)合用藥情況，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)間，用藥前、出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)和治療后的血小板計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)的臨床表現(xiàn)，血小板減少癥的處理及轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行歸納和分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及血小板基礎(chǔ)水平分布

納入患者中，男性41例，女性11例；年齡25～82歲，平均59.79歲；原患疾病以急性冠脈綜合征或該病合并其他疾病為主；基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)分布見(jiàn)表1。

表1 血小板基礎(chǔ)水平分布Tab 1 Distribution of patient’s baseline platelet count

2.2 聯(lián)合用藥情況及出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)間

納入文獻(xiàn)中，替羅非班均有聯(lián)合用藥情況，如聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素等藥物。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射及術(shù)后靜脈給藥22例，單獨(dú)靜脈給藥30例。給藥后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)間見(jiàn)表2。

表2 血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生時(shí)間Tab 2 Occurrence time of thrombocytopenia

2.3 血小板計(jì)數(shù)降低時(shí)的臨床表現(xiàn)

52例患者均表現(xiàn)為重度血小板計(jì)數(shù)降低(血小板計(jì)數(shù)<50×109/L)，其中43例為極重度(血小板計(jì)數(shù)<20×109/L)；3例合并血紅蛋白含量減少；12例無(wú)明顯臨床表現(xiàn)；40例伴有牙齦、鼻黏膜出血，穿刺點(diǎn)及皮膚淤血瘀斑，黑便、直腸出血和少量陰道出血；3例伴有肺泡出血[2-4]；4例發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱等過(guò)敏反應(yīng)[5-8]。

2.4 血小板減少癥的處理、轉(zhuǎn)歸及血小板恢復(fù)時(shí)間

52例患者中，18例經(jīng)停藥未予特殊處理自行恢復(fù)，7例給予糖皮質(zhì)激素后恢復(fù)，4例靜脈滴注丙種球蛋白后恢復(fù)，9例靜脈滴注血小板和(或)紅細(xì)胞后恢復(fù)，4例給予糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白后恢復(fù)，8例給予糖皮質(zhì)激素和(或)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血小板后恢復(fù)，2例因肺泡出血經(jīng)搶救無(wú)效死亡?；颊哐“寤謴?fù)時(shí)間見(jiàn)表3。

表3 血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間Tab 3 Recovery time of thrombocytopenia

3 討論

3.1 血小板減少癥與患者性別、原患疾病的關(guān)系

52例患者中，男性41例，占78.85%，與王靜等[9]關(guān)于替羅非班致重度血小板減少癥的文獻(xiàn)分析結(jié)果一致。但具體原因尚未見(jiàn)報(bào)道，可能與急性冠脈綜合征疾病本身相關(guān)，也可能與男性體內(nèi)激素與女性不同有關(guān)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。原患疾病以急性冠脈綜合征或該病合并其他疾病為主，常需要聯(lián)合抗血小板藥、抗凝血藥如肝素等治療，從而增加替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。Ibrahim[5]等的研究結(jié)果認(rèn)為，免疫相關(guān)疾病如炎癥性腸病可能與血小板計(jì)數(shù)降低有關(guān)，因此，對(duì)該類患者使用替羅非班前采取預(yù)防措施可能獲益。

3.2 血小板減少癥的發(fā)生及恢復(fù)時(shí)間

文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，替羅非班致血小板計(jì)數(shù)降低多發(fā)生在用藥后24 h內(nèi)，恢復(fù)時(shí)間多在2～4 d內(nèi)，這可能與替羅非班致血小板計(jì)數(shù)降低的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。替羅非班屬于GPI，GPI引起的血小板計(jì)數(shù)降低有5種類型[10]：(1)急性嚴(yán)重的血小板計(jì)數(shù)降低，多發(fā)生在首次用藥12 h內(nèi)；(2)急性血小板計(jì)數(shù)降低，發(fā)生在第2次用藥的12 h內(nèi)；(3)延遲性血小板計(jì)數(shù)降低，發(fā)生在用藥5～7 d后；(4)過(guò)敏反應(yīng)；(5)假性血小板計(jì)數(shù)降低。而替羅非班引起的血小板計(jì)數(shù)降低多為前4種，目前發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與以下2種機(jī)制有關(guān)[11]：(1)血液中存在血小板表面抗體。替羅非班能誘導(dǎo)血小板表面的糖蛋白受體發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，從而產(chǎn)生被原存在于血液中的抗體所識(shí)別的新的抗原決定簇。如果患者血液中原存在的抗體和新的抗原決定簇發(fā)生反應(yīng)，則血小板會(huì)被免疫球蛋白包裹并清除。(2)血小板再分布。替羅非班與血小板表面糖蛋白受體結(jié)合后可使該受體構(gòu)象改變，導(dǎo)致新的抗原決定簇產(chǎn)生，后者被肝臟識(shí)別通過(guò)肝臟攝取從而在自循環(huán)中被清除。但隨著血液中替羅非班濃度降低，被肝臟攝取的血小板會(huì)被再次釋放到循環(huán)中。

3.3 血小板減少癥的處理

文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，對(duì)于輕度血小板計(jì)數(shù)降低或輕微出血的患者，可停用替羅非班，密切觀察臨床癥狀；對(duì)于重度血小板計(jì)數(shù)降低或嚴(yán)重出血的患者，首先停用替羅非班，必要時(shí)停用其他抗血栓藥；對(duì)于極重度血小板計(jì)數(shù)降低的患者，可考慮靜脈滴注血小板或紅細(xì)胞，但對(duì)無(wú)明顯出血而支架內(nèi)再血栓或再梗死風(fēng)險(xiǎn)較高的患者不應(yīng)給予血小板，血小板的給予僅適用于血小板計(jì)數(shù)<10×109/L的患者[12]，此時(shí)血小板生成素(thrombopoietin，TPO)應(yīng)避免使用。有文獻(xiàn)報(bào)道TPO致支架內(nèi)血栓和腦梗死的情況[13]，這可能是因?yàn)門PO直接作用于骨髓造血干細(xì)胞，啟動(dòng)效果緩慢，血小板計(jì)數(shù)在4～9 d開(kāi)始上升。而替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥的患者具有正常的骨髓功能，當(dāng)TPO開(kāi)始發(fā)揮作用，替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥可能已經(jīng)恢復(fù)，而TPO可促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)進(jìn)一步升高，從而增加了血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于停藥后血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)的患者，可給予免疫球蛋白治療[14]，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素沖擊可抑制免疫反應(yīng)，但對(duì)于有活動(dòng)性消化道出血的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[15]，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可加重消化道出血現(xiàn)象。

綜上所述，替羅非班致血小板減少癥的不良反應(yīng)不容忽視，給藥前應(yīng)充分評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和藥物使用的必要性。目前尚無(wú)相關(guān)指南指導(dǎo)使用替羅非班后監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)的間隔時(shí)間，但是臨床藥師應(yīng)提醒醫(yī)師在使用替羅非班后的2、6、12和24 h時(shí)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)[16]；應(yīng)加強(qiáng)患者用藥教育，指導(dǎo)患者觀察出血的早期癥狀，如牙齦出血、黑便及皮膚淤血瘀斑等，一旦發(fā)現(xiàn)，立即告知醫(yī)師或藥師。同時(shí)，對(duì)替羅非班有輕微過(guò)敏者也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)的降低可能發(fā)生在過(guò)敏之后。如果發(fā)生出血事件，臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師找出可能原因并提出解決方案。本研究為回顧性分析，不能排除收集文獻(xiàn)的偏倚對(duì)文章結(jié)論的影響，且性別等因素尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1]替羅非班治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病專家共識(shí)組.替羅非班在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療的中國(guó)專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52(5)：434-439

[2]徐桂中，劉顯灼，艾芬.冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后并發(fā)嚴(yán)重血小板減少1例[J].臨床心血管病雜志，2014，30(5)：459-460.

[3]Zhou X，Peng H，Yin Y，et al.Diffused alveolar hemorrhage： A rare and severe complication of tirofiban-induced thrombocytopenia[J].Int J Cardiol，2016，206：93-94.

[4]Elcioglu OC，Ozkok A，Akpnar TS，et al.Severe thrombocytopenia and alveolar hemorrhage represent two types of bleeding tendency during tirofiban treatment： case report and literature review[J].Int J Hematol，2012，96(3)：370-375.

[5]Ibrahim T，El Karak F，Araji A，et al.Tirofiban-Induced Throm-bocytopenia Occurring with Crohn’s Disease[J].Case Rep Cardiol，2016，2016：4605139.

[6]李敏銳，劉彩霞，盧瑞利，等.替羅非班致過(guò)敏并急性血小板減少1例[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2015，24(12)：61-62.

[7]劉菁晶，王志堅(jiān)，林文華，等.替羅非班引起嚴(yán)重血小板減低1例[J].臨床薈萃，2006，21(10)：747.

[8]肖麗，王欣.鹽酸替羅非班致血小板減少[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8(4)：292-292.

[9]王靜，李汭儐，崔煒.國(guó)人應(yīng)用鹽酸替羅非班致重度血小板減少的危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)分析[J].臨床薈萃，2015，30(4)：361-366.

[10] Rahman N，Jafary FH.Vanishing platelets： rapid and extr-eme tiro-fiban-induced thrombocytopenia after percut-aneous coronary interv-ention for acute myocardial infar-ction[J].Tex Heart Inst J，2010，37(1)：109-112.

[11] 李曉燁，蔡映云，呂遷洲.肝素與替羅非班導(dǎo)致的血小板減少的鑒別[J].上海醫(yī)藥，2015，36(9)：75-76.

[12] Velibey Y，Golcuk Y，Ekmekci A，et al.Tirofiban-induced acute pro-found thrombocytopenia： what is the optimal approach to treat-ment?[J].Platelets，2015，26(2)：197-198.

[13] Li Y，Xu Q，Guo X.Thromboembolic events secondary to tirofiban-induced thrombocytopenia being treated with thrombopoietin： A case report[J].Exp Ther Med，2016，12(2)：1177-1180.

[14] Clofent-Sanchez G，Harizi H，Nurden A，et al.A case of profound and prolonged tirofiban-induced thrombocytopenia and its correction by intravenous immunoglobulin G[J].J Thromb Haemost，2007，5(5)：1068-1070.

[15] Teke Hü，Teke D.Profound thrombocytopenia related with tirofi-ban： will it be enough to only stop medicine?[J].Platelets，2013，24(4)：335-337.

[16] Dursunoglu D，Taskoylu O，Gür S，et al.Tirofiban-induced acute profound thrombocytopenia after primary angioplasty[J].Asian Car-diovasc Thorac Ann，2013，21(1)：74-76.