吳 君，饒東平，宮 曉，周 儀，張 秋#

(1.廣東藥科大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)院，廣東 廣州 510006； 2.江門市中心醫(yī)院病案科，廣東 江門 529030； 3.廣東藥科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，廣東 廣州510310)

目前，全球惡性腫瘤發(fā)病和死亡病例均不斷增加，其中肝癌患者的病死率一直居高不下。在我國，每年約有38.3萬人死于肝癌，約占全球因肝癌死亡病例數(shù)的51%，給患者家庭和整個(gè)社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。80%以上的確診為原發(fā)性肝癌的患者為晚期患者，多數(shù)患者并不適宜手術(shù)切除，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)成為治療肝癌的常用手段。在提高療效的同時(shí)，延長患者的生存期、提高患者的生活質(zhì)量和控制病情發(fā)展等方面，中醫(yī)藥可發(fā)揮較大的作用[2]?？拱┢酵枋菄抑兴幈Ｗo(hù)品種，由以珍珠菜、半枝蓮、香茶菜、蛇莓和蟾酥等為主的十余味中草藥組成，具有清熱解毒、消腫止痛的功效。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，抗癌平丸具有抗腫瘤作用[3]；通過抑制消化系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)分化等環(huán)節(jié)，達(dá)到治療惡性腫瘤的目的[4]。本研究對抗癌平丸聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析，以系統(tǒng)評價(jià)其在肝癌治療中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：納入文獻(xiàn)研究類型均為隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究對象均為有典型臨床癥狀并確診為中晚期肝癌的患者；干預(yù)措施，對照組采用單純TACE治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用抗癌平丸。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)研究；原始文獻(xiàn)內(nèi)容僅為個(gè)案報(bào)道、綜述及未提出對照的研究；重復(fù)性文獻(xiàn)；動物實(shí)驗(yàn)研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Pubmed、臺灣學(xué)術(shù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫Airiti Library及香港大學(xué)學(xué)術(shù)庫，檢索時(shí)間截至2017年1月31日。中文檢索詞包括“抗癌平丸”“經(jīng)TACE”和“肝癌”等；英文檢索詞包括“kangaipingwan”“transarterial chemoembolization”“TACE”和“hepatocellular carcinoma”等。

1.3 資料的提取與方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者各自篩選文獻(xiàn)，并通過討論解決難以確定是否應(yīng)該納入的文獻(xiàn)。提取納入文獻(xiàn)的資料，主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間及文獻(xiàn)來源等基礎(chǔ)資料；研究對象的性別、年齡、臨床分期及治療方法等一般信息；近期有效率、1年生存率、2年生存率及生活質(zhì)量改善率等結(jié)局指標(biāo)。2名研究者獨(dú)立評價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，采用Jadad量表進(jìn)行評分，主要包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出等4個(gè)方面，1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。評價(jià)指標(biāo)采用OR及其95%CI表示。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出文獻(xiàn)28篇；通過閱讀題名、摘要，排除文獻(xiàn)21篇；下載剩余7篇文獻(xiàn)，閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、重復(fù)報(bào)道的研究文獻(xiàn)，最終納入3篇文獻(xiàn)[6-8]。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Tab 1 Process chart of literatures retrieval

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

納入的3篇文獻(xiàn)[6-8]涉及776例患者，其中觀察組562例，對照組214例。納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)Tab 1 Basic characteristics of involved studies and methodological quality evaluation

圖2 兩組患者近期有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of short-term effective rate between two groups

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期有效率：3篇文獻(xiàn)[6-8]均報(bào)告了近期有效率，共776例患者；其中，觀察組患者562例，近期有效率為84.0%；對照組患者214例，近期有效率為65.0%；觀察組患者的近期有效率較對照組提升19.0%。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.53，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者近期有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.18，95%CI=1.48～3.22，P<0.000 1)，見圖2。

2.3.2 1年生存率：2篇文獻(xiàn)[6-7]報(bào)告了1年生存率，共716例患者；其中，觀察組患者532例，1年生存率為74.8%；對照組患者184例，1年生存率為63.0%；觀察組患者的1年生存率較對照組提升11.8%。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.55，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的1年生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.87，95%CI=1.30～2.70，P=0.000 8)，見圖3。

圖3 兩組患者1年生存率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of survival rate in 1 year between two groups

2.3.3 2年生存率：2篇文獻(xiàn)[6-7]報(bào)告了2年生存率，共716例患者；其中，觀察組患者532例，2年生存率為48.3%；對照組患者184例，2年生存率為34.2%；觀察組患者的2年生存率較對照組提升14.1%。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.93，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的2年生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.03，95%CI=1.41～2.92，P=0.000 1)，見圖4。

圖4 兩組患者2年生存率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of survival rate in 2 years between two groups

2.3.4 生活質(zhì)量改善率：2篇文獻(xiàn)[6，8]報(bào)告了生活質(zhì)量改善率，共124例患者，其中，觀察組患者62例，生活質(zhì)量改善率為74.2%；對照組患者62例，生活質(zhì)量改善率為50.0%；觀察組患者的生活質(zhì)量改善率較對照組提升24.2%。異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.65，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.87，95%CI=1.35～6.11，P=0.000 6)，見圖5。

圖5 兩組患者生活質(zhì)量改善率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta analysis on the comparison of life quality between two groups

2.3.5 敏感性分析：基于近期有效率的Meta分析，減少質(zhì)量評價(jià)相對較低的1篇文獻(xiàn)后再進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者近期有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.40，95%CI=0.95～2.08，P=0.09)，見圖6。對比納入全部文獻(xiàn)的結(jié)果，結(jié)論依然相同，可認(rèn)為該次統(tǒng)計(jì)合并的穩(wěn)健性較好，也說明抗癌平丸聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌近期有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.4 發(fā)表偏倚評估

針對近期有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，部分圓點(diǎn)重合，所有圓點(diǎn)均在三角形內(nèi)部，表明本研究納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚，見圖7。

3 討論

肝癌的發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第5位，且病死率高。由于我國大部分肝癌患者被確診時(shí)已處于進(jìn)展期或晚期，此時(shí)的治療手段非常受限，且伴隨血行轉(zhuǎn)移及癌栓形成，導(dǎo)致我國肝癌患者術(shù)后5年生存率較低，與歐美發(fā)達(dá)國家的差距較大[1]。肝癌的非手術(shù)治療方法首選TACE。然而，因肝癌細(xì)

圖6 敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis

圖7 近期有效率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of short-term effective rate

胞對化療藥的先天抵抗性及繼發(fā)耐藥性等問題，臨床單用TACE治療，會出現(xiàn)腫瘤的完全壞死率低，發(fā)生化療藥對肝腎的損傷及對免疫功能、骨髓造血功能等的抑制，多方面作用導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降[9]?？拱┢酵柚械捏蛤芩?、香草茶等成分具有疏肝理氣、活血化瘀和保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用，可以減輕或消除化療藥的不良反應(yīng)，優(yōu)勢互補(bǔ)，提高療效[7]。而且，抗癌平丸為濃縮微丸，具有明顯的劑型優(yōu)勢，是一種天然的緩釋制劑，非常適用于放療、化療后引起胃腸道反應(yīng)、嘔吐及吞咽困難的患者，對中晚期肝癌等不宜手術(shù)治療的患者尤其適宜[10]。抗癌平丸與TACE聯(lián)合應(yīng)用，能控制消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞增殖，激發(fā)機(jī)體免疫功能，控制及延緩腫瘤復(fù)發(fā)，增強(qiáng)化療效果及減輕化療不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量[11]。

本研究納入3篇文獻(xiàn)，共776例患者。Meta分析結(jié)果顯示，抗癌平丸聯(lián)合TACE治療，可以改善中晚期肝癌患者的近期療效，提高1、2年生存率和生活質(zhì)量。但由于目前文獻(xiàn)的局限性，本研究的論證強(qiáng)度受到一定程度的限制，有待更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。有學(xué)者對我國中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和Meta分析[12]，還有中醫(yī)治療肝癌的經(jīng)驗(yàn)研究[13-14]及中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌的療效研究[15]?？梢?，進(jìn)一步挖掘抗癌平丸等中藥在肝癌治療中的臨床療效是未來的研究方向。

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