楊國玲， 袁 平， 郭 健， 劉錦銘,

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海 200433； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；3. 同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院肺功能室，上海 200433)

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)是由一系列因素引起肺循環(huán)阻力增高，右心負(fù)荷增加，進(jìn)而導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡的肺血管疾病[1]。近年來，流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在IPAH患者中女性患者發(fā)病率明顯高于男性[2]，是男性發(fā)病率的1.9～10倍[3]。法國和美國的注冊(cè)登記研究發(fā)現(xiàn)男性IPAH患者預(yù)后更差[4-5]。右心導(dǎo)管檢查(right heart catheterization, RHC)是確診IPAH的金標(biāo)準(zhǔn)，其檢測(cè)的多項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)如PVR肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)是評(píng)價(jià)預(yù)后的重要因素。近年來，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing, CPET)也逐漸成為評(píng)價(jià)預(yù)后的檢查手段，在監(jiān)測(cè)IPAH患者運(yùn)動(dòng)耐力、機(jī)體代謝和氣體交換異常等方面具有重要價(jià)值[6]。而關(guān)于CPET參數(shù)的性別差異及其對(duì)預(yù)后影響的研究較為少見。本研究分析IPAH患者CPET參數(shù)與血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性，并探討CPET參數(shù)預(yù)測(cè)IPAH患者預(yù)后的性別差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇從2010年5月至2016年2月入住同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院的IPAH患者，共90例，女性IPAH患者55例，平均年齡(37.82±12.68)歲，BMI為(22.23±2.96) kg/m2；男性IPAH患者35例，平均年齡(38.71±16.38)歲，BMI(23.16±3.16) kg/m2。所有患者均經(jīng)右心導(dǎo)管明確診斷，入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)[7]： 靜息狀態(tài)下，肺動(dòng)脈平均圧(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)≤15mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)： 排除其他類型的肺動(dòng)脈高壓；排除合并有肺部疾病(根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、CT及肺功能結(jié)果進(jìn)行鑒別)；排除影響激素代謝的慢性或急性疾病；排除正在使用或既往使用過激素藥物及影響激素的藥物；排除不能配合CPET的神經(jīng)-骨骼-肌肉性、精神性疾病的患者；排除對(duì)于CPET有禁忌證的患者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料檢測(cè) 記錄患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI，同時(shí)收集患者的相關(guān)臨床參數(shù)，包括： 世界衛(wèi)生組織肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)(World Health Organization functional class, WHO-FC)、6min步行距離(6min walk distance, 6MWD)、氨基末端腦利鈉肽前體(n-terminal natriuretic peptide type-B, NT-pro BNP)等。

1.2.2 主要檢測(cè)參數(shù) 右心導(dǎo)管參數(shù)包括平均右房壓(mean right atrial pressure, mRAP)、平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)、肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)、心輸出量(cardiac output, CO)、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)等。CPET主要參數(shù)有： 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷(Workload)、二氧化碳排出量(carbon dioxide output, VCO2)、攝氧量(oxygen uptake, VO2)、每分鐘通氣量(minute ventilation, VE)、呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal PCO2, PETCO2)、氧脈搏(oxygen pulse, O2pulse)等。無氧閾期用AT表示，峰值期用Peak表示。采用V-slop法確定AT點(diǎn)[6]。VE/VCO2slope為從運(yùn)動(dòng)開始到通氣補(bǔ)償點(diǎn)間的VE/VCO2斜率[8]。OUES是通過對(duì)VE進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后與VO2的線性關(guān)系得出，公式： VO2=OUES×lgVE+b(b為常數(shù))；OUEP采用連續(xù)90s的VO2/VE的最大平均值[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料比較

女性IPAH患者平均年齡(37.82±12.68)歲，男性IPAH患者的平均年齡(38.71±16.38)歲。兩組間的BMI、WHO-FC分級(jí)、6MWD、NT-pro BNP及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)mRAP、mPAP、PAWP、PVR、CO差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 CPET參數(shù)比較

男性患者的運(yùn)動(dòng)耐力參數(shù)Peak Workload，機(jī)體代謝參數(shù)Peak VO2、AT。通氣功能參數(shù)Peak VE、Peak VCO2、OUES及反應(yīng)心功能的參數(shù)Peak O2pulse均明顯高于女性患者(P<0.05)；兩組中其余CPET參數(shù)差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 CPET參數(shù)與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性

表1 IPAH患者的基線資料

NT-pro BNP以四分位數(shù)間距表示；1mmHg=0.133kPa

表2 IPAH患者的CPET資料比較

AT表示無氧閾期，Peak表示峰值；1mmHg=0.133kPa

表3 CPET參數(shù)與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PVR的相關(guān)性

AT表示無氧閾期，Peak表示峰值

2.4 預(yù)測(cè)PVR的CPET參數(shù)

將上述與PVR相關(guān)的參數(shù)作為自變量，PVR作為因變量，采用線性回歸及逐步多重線性回歸分析。結(jié)果顯示： 在所有IPAH患者中，校正了年齡、性別、BMI和WHO-FC分級(jí)后，Peak O2pulse、Peak PETCO2可作為PVR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(β=-0.449,95%CI： -1.736～-0.651；β=-0.259,95%CI： -0.399～-0.030，均P<0.05)。在男性IPAH患者中，校正了年齡、BMI和WHO-FC分級(jí)后，Peak PETCO2可作為PVR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(β=-0.524，95%CI： -0.619～-0.135，P<0.01)；而在女性IPAH患者中，校正了年齡、BMI和WHO-FC分級(jí)后，Peak O2pulse可作為PVR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(β=-0.497，95%CI： -2.329～-0.762，P<0.001)，見表4。

表4 CPET預(yù)測(cè)IPAH患者PVR的性別差異

Peak表示峰值

3 討 論

CPET作為一項(xiàng)綜合檢測(cè)呼吸循環(huán)系統(tǒng)功能的技術(shù)，可全面、客觀的評(píng)價(jià)心肺儲(chǔ)備功能和運(yùn)動(dòng)耐力，并且其逐漸成為評(píng)價(jià)IPAH藥物療效及預(yù)后的一項(xiàng)可靠檢查手段。本研究證實(shí)IPAH患者的CPET參數(shù)具有顯著的性別差異，并首次發(fā)現(xiàn)在不同性別IPAH患者中有不同的CPET參數(shù)是預(yù)測(cè)PVR升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究發(fā)現(xiàn)，6MWD、NT-pro BNP、WHO-FC、血流動(dòng)力學(xué)及特殊藥物治療在性別之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是男性患者的mRAP、mPAP、PAWP、PVR、6MWD有高于女性患者的趨勢(shì)，并且男性患者Peak Workload、Peak O2pulse明顯高于女性患者，這提示男性患者的肺血管損傷似乎更加嚴(yán)重，但是運(yùn)動(dòng)耐力及心功能明顯好于女性患者。既往有研究[10]報(bào)道男性PAH患者的mRAP、mPAP、6MWD明顯高于女性，這與本研究結(jié)果并不完全一致。原因之一可能是由于本研究樣本量太小，國外的研究納入了2696例的患者，而本研究?jī)H有90例患者；另一個(gè)原因可能是因?yàn)楸狙芯恐患{入了IPAH患者，而國外的研究納入FPAH及CTD-PAH等，并且CTD-PAH中又納入了許多亞組分類。

Jarvis等[11]發(fā)現(xiàn)不同性別正常人的肌肉重量、肌纖維類型及釋放能量的區(qū)域是不同的。在本研究中，男性患者反應(yīng)機(jī)體代謝、通氣功能、心功能及運(yùn)動(dòng)耐力的CPET參數(shù)明顯高于女性患者，這或許是因?yàn)槟行曰颊哂懈蟮募∪庵亓?，從而使其運(yùn)動(dòng)耐力及心功能更好。由于性別差異導(dǎo)致這些參數(shù)不同的另一個(gè)因素可能是性激素的不同，在心血管系統(tǒng)中，雌二醇的代謝可能會(huì)影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和表觀遺傳學(xué)，如某些代謝酶[12-13]。

PVR是反映PAH患者疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，受PAWP、mPAP及CO的影響[PVR=(mPAP-PAWP)/CO][14]，PVR升高會(huì)限制右心室射血入肺動(dòng)脈，從而影響肺血流的灌注和全身血液的供應(yīng)。本研究多重線性回歸模型提示PETCO2和Peak O2pulse是所有IPAH患者PVR升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。PETCO2是評(píng)價(jià)通氣效率的重要參數(shù)，受乳酸酸中毒、低氧血癥的影響[6,15]。PETCO2又是男性患者PVR升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，此結(jié)果說明男性患者通氣功能受損更加嚴(yán)重，通氣效率更差。動(dòng)脈-靜脈血氧含量差由混合靜脈血氧含量決定，混合靜脈血氧含量又取決于外周組織對(duì)氧的攝取利用，IPAH患者外周組織氧利用障礙的情況幾乎不存在，所以O(shè)2pulse主要反映患者的每搏量情況[16]，因此Peak O2pulse可以作為反映心功能的一個(gè)良好參數(shù)。Peak O2pulse是女性IPAH患者PVR升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這表明女性患者心功能受損更加嚴(yán)重。性別差異產(chǎn)生上述不同結(jié)果的具體機(jī)制還不是很明確，是否與性激素有關(guān)有待進(jìn)一步考證。

綜上所述，IPAH患者中CPET參數(shù)存在顯著差異，并且預(yù)測(cè)PVR升高的指標(biāo)也存在顯著性別差異，PETCO2是預(yù)測(cè)男性患者PVR升高的良好指標(biāo)，而Peak O2pulse是女性患者PVR升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，在以后的臨床工作中可以用不同CPET參數(shù)更加準(zhǔn)確的分別預(yù)測(cè)男性及女性IPAH患者疾病嚴(yán)重程度。

[1] FREEMAN M L, LANDOLFO C, SAFFORD R E, et al. Noninvasive assessment of right heart function and hemodynamics during exercise in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. South Med J, 2013,106(2)： 141-146.

[2] BADESCH D B, RASKOB G E, ELLIOTT C G, et al. Pulmonary arterial hypertension： baseline characteristics from the REVEAL Registry[J]. Chest, 2010,137(2)： 376-387.

[3] PUGH M E, HEMNES A R. Development of pulmonary arterial hypertension in women： interplay of sex hormones and pulmonary vascular disease[J]. Womens Health (Lond), 2010,6(2)： 285-296.

[4] BENZA R L, MILLER D P, GOMBERG-MAITLAND M, et al. Predicting Survival in Pulmonary Arterial Hypertension Insights From the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL)[J]. Circulation, 2010,122(2)： 164-172.

[5] MATHAI S C, HASSOUN P M, PUHAN M A, et al. Sex Differences in Response to Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension[J]. Chest, 2015,147(1)： 188-197.

[6] AMERICAN THORACIC S, AMERICAN COLLEGE OF CHEST P. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003,167(2)： 211-77.

[8] SUN X G, HANSEN J E, OUDIZ R J, et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2001, 104(4)： 429-435.

[9] SUN X G, HANSEN J E, STRINGER W W. Oxygen uptake efficiency plateau： physiology and reference values[J]. Eur J Appl Physiol, 2012,112(3)： 919-928.

[10] SHAPIRO S, TRAIGER G L, TURNER M, et al. Sex differences in the diagnosis, treatment, and outcome of patients with pulmonary arterial hypertension enrolled in the registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension disease management[J]. Chest, 2012,141(2)： 363-373.

[11] JARVIS S S, VANGUNDY T B, GALBREATH M M, et al. Sex differences in the modulation of vasomotor sympathetic outflow during static handgrip exercise in healthy young humans[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2011,301(1)： R193-200.

[12] KANDHI S, QIN J, FROOGH G, et al. EET-dependent potentiation of pulmonary arterial pressure： sex-different regulation of soluble epoxide hydrolase[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015,309(12)： L1478-1486.

[13] MAIR K M, YANG X D, LONG L, et al. Sex affects bone morphogenetic protein type II receptor signaling in pulmonary artery smooth muscle cells[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015,191(6)： 693-703

[14] LAHM T, TUDER R M, PETRACHE I. Progress in solving the sex hormone paradox in pulmonary hypertension[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014,307(1)： L7-26

[15] YASUNOBU Y, OUDIZ R J, SUN X G, et al. End-tidal PCO2 abnormality and exercise limitation in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Chest, 2005,127(5)： 1637-1646.

[16] VALOIS F M, NERY L E, RAMOS R P, et al. Contrasting cardiopulmonary responses to incremental exercise in patients with schistosomiasis-associated and idiopathic pulmonary arterial hypertension with similar resting hemodynamic impairment[J]. PLoS One, 2014,9(2)： e87699.