張?jiān)屏?，闞曉宏，賀思勛，洪健，程秀琴，史清明

(安徽省胸科醫(yī)院a.藥劑科,b.科教科,c.腫瘤科,安徽 合肥 230022)

醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定時(shí)間內(nèi)、范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院、地區(qū)所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)(ADR)及藥品使用情況進(jìn)行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。此方法不干預(yù)臨床用藥，真實(shí)反映臨床用藥情況，資料詳盡、準(zhǔn)確可靠，根據(jù)收集到的臨床資料可準(zhǔn)確計(jì)算ADR發(fā)生率并探討其發(fā)生機(jī)制，是我國開展中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)中主動(dòng)監(jiān)測的主要模式[1-3]。參麥注射液具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈等功能，臨床上主要用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥；同時(shí)能提高腫瘤患者的免疫機(jī)能，與化療藥物合用時(shí)，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的毒副反應(yīng)[4]，臨床應(yīng)用廣泛。然而，伴隨著中藥注射劑安全事故頻頻發(fā)生[5]，參麥注射液的安全性問題也受到了重視，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)自2009年以來發(fā)布了一系列文件，并全面啟動(dòng)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作。安徽省胸科醫(yī)院于2013年參與參麥注射液上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測試驗(yàn)的研究，主動(dòng)監(jiān)測院內(nèi)使用參麥注射液患者的用藥信息和ADR發(fā)生情況，綜合評(píng)價(jià)參麥注射液的安全性，為臨床規(guī)范、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年7月—2014年12月安徽省胸科醫(yī)院所有使用參麥注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司)的住院患者為研究對(duì)象，共計(jì)383例。

1.2 方法

1.2.1 確定調(diào)查員和調(diào)查科室 使用參麥注射液患者的主管醫(yī)師為調(diào)查員，所有使用參麥注射液的科室為調(diào)查科室，要求各病區(qū)護(hù)師在患者用藥過程中加強(qiáng)巡視，協(xié)助醫(yī)師填寫監(jiān)測表。并確定一名臨床藥師為此研究的臨床協(xié)調(diào)員，負(fù)責(zé)監(jiān)測研究的質(zhì)量。

1.2.2 院內(nèi)培訓(xùn) 由臨床協(xié)調(diào)員對(duì)藥學(xué)人員和調(diào)查科室的醫(yī)生、護(hù)士和進(jìn)行統(tǒng)一的院內(nèi)監(jiān)測方案培訓(xùn)。內(nèi)容包括：監(jiān)測方案、ADR/不良事件判斷及處理、質(zhì)量控制措施和監(jiān)測表的填寫方法等。

1.2.3 調(diào)查流程 醫(yī)生確認(rèn)入選患者，使用參麥注射液并填寫“患者一般信息表”(A表)，經(jīng)醫(yī)生和護(hù)士的觀察，判斷ADR的發(fā)生情況。若未發(fā)生ADR，此觀察完成；若有ADR發(fā)生，則加填“藥品ADR信息表”(B表)。

1.2.4 監(jiān)測指標(biāo) 采集383例患者參麥注射液的使用情況，填寫監(jiān)測表。A表內(nèi)容包括患者人口學(xué)信息、中西醫(yī)疾病診斷信息以及用藥信息，藥物的用法用量、溶媒的選用、使用參麥注射液具體操作、用藥期間是否與其他藥物聯(lián)合使用等。B表內(nèi)容包括患者的ADR相關(guān)信息，包括ADR表現(xiàn)、發(fā)生過程、處理及結(jié)果等。

1.2.5 ADR的監(jiān)測方法 從首次用藥起開始監(jiān)測，直至患者靜滴結(jié)束后密切觀察30 min，監(jiān)測有無ADR發(fā)生，30 min 后采取醫(yī)護(hù)人員定期檢查或由患者主動(dòng)匯報(bào)的方法觀察，加以記錄。如出現(xiàn)嚴(yán)重ADR立即上報(bào)ADR監(jiān)測中心。

1.3 倫理學(xué)問題 醫(yī)院集中監(jiān)測是一項(xiàng)臨床觀察性研究，不干預(yù)臨床醫(yī)師對(duì)患者的診斷及用藥情況，醫(yī)師根據(jù)所患疾病的病情制定診療方案，并對(duì)患者的隱私進(jìn)行保密，本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 2013年7月—2014年12月使用參麥注射液的住院患者共計(jì)有383例，其中男性248例，女性135例；年齡19～96歲，其中60歲以上的患者居多，占72.32%，70歲以上的患者占44.91%，患者的年齡與性別詳細(xì)分布見表1。

2.2 科室分布情況 383例使用參麥注射劑的患者科室分布情況見表2。

表2 各科室參麥注射液用藥頻數(shù)及分布情況

2.3 疾病診斷分布情況 本研究對(duì)使用參麥注射液患者的診斷進(jìn)行分析，結(jié)果見表3，與說明書不相符的適應(yīng)證占比8.18%。

注：患者并發(fā)多種疾病重復(fù)統(tǒng)計(jì)。

表1 參麥注射液患者的年齡與性別分布情況

2.4 具體用藥情況 本研究所用的參麥注射液規(guī)格為每瓶50 mL。383例患者中有4例患者單次劑量為100 mL，其余患者單次劑量均為50 mL。溶媒有5%葡萄糖(GS)、0.9%生理鹽水(NS)，也有50 mL參麥注射液直接靜脈滴注，溶媒及溶媒劑量的使用情況見表4。療程最長的為48 d，最短為1 d；其中<7 d的有159例(41.51%)，7～14 d的有142例(37.08%)，>14 d的有82例(21.41%)。

表4 參麥注射液的溶媒及其劑量選用及分布情況

2.5 配伍用藥、合并用藥以及輔助措施情況 本研究 383例患者均無配伍用藥。2.35%(9/383)患者無合并用藥(合并用藥指靜滴參麥注射液前后2 h內(nèi)使用的其它用藥)，97.65%(374/383)合并用藥，其中87.17%(326/374)有沖管措施，12.83%(48/374)未有沖管記錄。

2.6 ADR觀察結(jié)果及具體表現(xiàn) 本研究有2例(0.52%)發(fā)生ADR，無新/嚴(yán)重ADR發(fā)生。ADR的具體情況為：A患者，女，60歲，原發(fā)疾病為腫瘤，否認(rèn)藥物過敏史，使用參麥注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，批號(hào)1304308)50 mL直接靜脈滴注，靜滴3 min后出現(xiàn)呼吸困難癥狀，立即停藥，給予加強(qiáng)龍40 mg靜推、地塞米松5 mg靜推，并予以吸氧，后癥狀緩解，其不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”；B患者，男，60歲，原發(fā)疾病為支氣管擴(kuò)張伴感染，合并房間隔缺損，否認(rèn)藥物過敏史，使用參麥注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，批號(hào)1306208)50 mL加入100 mL的5%GS溶媒中靜滴，靜滴結(jié)束2 h后患者訴頭暈、胸悶伴惡心嘔吐，給予泮托拉唑40 mg靜脈滴注，后好轉(zhuǎn)，第2天再次使用參麥2 h后又發(fā)生類似癥狀，考慮參麥注射液ADR，其不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”。

3 討論

3.1 參麥注射液ADR發(fā)生率 醫(yī)院集中監(jiān)測可以在真實(shí)事件情況下了解臨床用藥，并在此基礎(chǔ)上監(jiān)測藥物的安全性[6]。本研究監(jiān)測的383例使用參麥注射液的患者中有2例發(fā)生ADR，發(fā)生率為0.52%，為偶見ADR；2例ADR的表現(xiàn)與說明書均相符，未有新/嚴(yán)重的ADR發(fā)生；表明參麥注射液在我院臨床使用期間，安全性相對(duì)較高，與魯薇等[7-8]報(bào)道基本相同,但是較其安全性監(jiān)測大數(shù)據(jù)相比，ADR發(fā)生率相對(duì)較高[6]。影響參麥注射液安全性的因素是多方面的，包括藥品質(zhì)量、患者的個(gè)體化因素以及藥物不合理使用等[9-10]。

3.2 藥物因素與參麥注射液ADR的發(fā)生 參麥注射液是由紅參、麥冬經(jīng)現(xiàn)代化科技手段加工提煉精制而成的中藥復(fù)方注射劑，有效成分為人參皂苷和麥冬皂苷，對(duì)人體的作用表現(xiàn)為多環(huán)節(jié)、多層次、多通道、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的整體作用。然而由于制藥工藝的限制，酶、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的徹底提取非常困難，導(dǎo)致注射液成分復(fù)雜，易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)[11]。

3.3 患者個(gè)體因素與參麥注射液ADR的發(fā)生 不同個(gè)體，在種族、性別、年齡、生理病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)等方面存在著差異，對(duì)藥物的敏感性也是不同的。嬰幼兒、老年人是ADR的易發(fā)人群，本研究使用參麥注射液的患者中，72.32%的患者為60歲以上老人，且2例ADR患者的年齡都是60歲，與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道相似[12-13]。

3.4 不合理用藥與參麥注射液ADR的發(fā)生 不合理用藥是導(dǎo)致ADR 的重要原因之一[14-15]，中藥注射液上市后的臨床用藥過程中不合理用藥的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。參麥注射液不合理用藥的表現(xiàn)主要有：用藥指征不明確、違反禁忌證、療程過長或過短、給藥途徑不適合、溶媒選擇不當(dāng)、操作不規(guī)范等[10]。本研究在用藥劑量、藥物濃度、配伍用藥、給藥途徑等方面符合說明書要求，但是在適應(yīng)證、溶媒選擇、聯(lián)合用藥方面有待改進(jìn)。

參麥注射液是中藥注射液，屬于中藥范疇，臨床使用必須遵循辨證施治的原則，而大多數(shù)西醫(yī)師在臨床診治過程中做不到辨證施治，而是辨病用藥，甚至有些醫(yī)師簡單的辨“癥”用藥，給患者的用藥安全帶來了一定的風(fēng)險(xiǎn)。本研究用藥人群主要集中在腫瘤科、外科、呼吸科，疾病以腫瘤和慢性肺心病為主，與說明書的疾病相符，但是均無中醫(yī)診斷，是否辨證施治病歷中也未見記載；除此，仍有8.16%的患者疾病與參麥注射液適應(yīng)證不相符，比如高血壓、肺部感染、結(jié)核、直腸炎等，究其原因?yàn)椋?1)少數(shù)醫(yī)師根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或者文獻(xiàn)推薦用于治療某些說明書規(guī)定之外的疾??；(2)少數(shù)的醫(yī)師和患者對(duì)參麥注射液等中藥注射液存在誤解，以為中藥注射液藥性平和，無毒副作用可以放心使用，這都給患者的臨床用藥帶來了一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，2例ADR患者的適應(yīng)證是否合理值得深究。

參麥注射液成分復(fù)雜，文獻(xiàn)報(bào)道其與泮托拉唑、帕米磷酸二鈉、維生素C、痰熱清注射液等藥物配伍時(shí)不穩(wěn)定，不溶性微粒增多，甚至有渾濁產(chǎn)生[16-17]，不僅影響藥物療效，且易導(dǎo)致ADR。因此用藥時(shí)應(yīng)充分結(jié)合患者病情，嚴(yán)格按照藥物說明書和《中藥注射劑臨床使用基本原則》[18]的規(guī)定，避免與其它藥物配伍使用；與其它藥物序貫使用時(shí)必須規(guī)范操作避免藥物間的不良相互作用。研究中超過14 d用藥的患者有21.41%，然而說明書關(guān)于用藥療程方面的資料并未加以注明，臨床用藥是否合適有待考究。

3.5 2例ADR的發(fā)生原因分析 2例ADR患者藥物序貫使用其它藥物時(shí)有沖管或更換輸液器措施，溶媒使用合適，ADR表現(xiàn)與說明書相符，考慮其不良反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物本身和患者個(gè)體因素等有關(guān)。本研究樣本量相對(duì)較少，ADR發(fā)生例數(shù)少，ADR發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步整合多中心醫(yī)院的監(jiān)測數(shù)據(jù)全面評(píng)價(jià)。

綜上所述，參麥注射液ADR發(fā)生率低，臨床用藥相對(duì)安全，但仍需進(jìn)一步采取干預(yù)措施，保證藥品嚴(yán)格按說明書或《中藥注射劑臨床使用基本原則》[19]合理用藥、規(guī)范臨床操作、關(guān)注特殊人群，盡可能的避免或減少參麥注射液ADR的發(fā)生，保證中藥注射劑的安全使用。此外，國家藥監(jiān)部門要深入開展ADR的監(jiān)測工作，加強(qiáng)參麥注射液等中藥注射劑的生產(chǎn)監(jiān)管保證質(zhì)量；制藥企業(yè)也要增加科研投入，深入藥物的相關(guān)研究，完善說明書，為臨床規(guī)范使用中藥注射劑提供理論依據(jù)；讓中藥注射劑更好的為人類健康服務(wù)，保證中藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展。

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