劉祖霞， 張斌，汪偉，張康林，左凡凡，黃軍利

(武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院、江漢大學(xué)第三附屬醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430300 )

慢性心力衰竭(CHF)是心血管系統(tǒng)常見疾病，隨著冠心病、高血壓等心血管疾病發(fā)病率的增加以及我國人口老齡化的發(fā)展趨勢，CHF的發(fā)病率和病死率呈逐年升高趨勢[1]。CHF是各種心臟病的終末階段，也是多種心血管疾病的主要死因之一，故提高CHF患者的臨床療效，對于改善患者生活質(zhì)量、延長生存壽命均具有重要意義[2]。貝那普利作為新一代長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，其對CHF的臨床療效已得到研究證實[3]。丹紅注射液輔助治療CHF可有效改善心功能，提高生活質(zhì)量，安全有效[4]。本研究首次觀察了貝那普利聯(lián)合丹紅注射液治療CHF患者的療效，并探討該療法可能作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇CHF患者共88例，均為武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院2013年12月—2015年12月間收治患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組(44例)和觀察組(44例)，期間對照組脫落3例，最后完成41例。對照組中男性28例，女性13例；年齡57～70歲，平均年齡(63.44±8.80)歲；病程1～4年，平均病程(2.79±0.48)年；心功能分級(NYHA)[5]：Ⅱ級28例，Ⅲ級13例。觀察組中男性31例，女性13例；年齡56～69歲，平均年齡(63.56±8.87)歲；病程1～5年，平均病程(2.71±0.53)年；NYHA分級：Ⅱ級32例，Ⅲ級12例。兩組患者一般資料比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 CHF的診斷 參見《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]中Framingham標(biāo)準(zhǔn)擬定；主癥：(1)夜間陣發(fā)性呼吸困難；(2)頸靜脈怒張；(3)肺部啰音；(4)急性肺水腫；(5)心臟擴大；(6)環(huán)循時間>25 s；(7)靜脈壓>1.57 kPa；(8)肝頸靜脈反流呈陽性；(9)第三心音奔馬律。次癥：(1)活動后呼吸困難；(2)夜間咳嗽；(3)胸腔積液；(4)心率≥120次/分鐘；(5)肺活量下降至最大肺活量的1/3；(6)治療后5 d內(nèi)體質(zhì)量減輕>4.5 kg；(7)肝腫大；(8)踝部水腫。同時滿足以上2個主癥或1個主癥加2個次癥即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)滿足CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡50～70歲；(3)心功能(NYHA)為Ⅱ、Ⅲ級者；(4)本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有心外科術(shù)史者；(2)依從性較差者；(3)合并其他嚴(yán)重心血管疾病者；(4)精神病患者；(5)合并其他臟器或系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全者。

1.5 治療方法 參見《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]給予常規(guī)措施。觀察組：予貝那普利(北京諾華制藥有限公司)，每次5～10 mg，每天1次。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上采取丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司)靜脈滴注，每次40 mL，用50%葡萄糖注射液500 mL稀釋后緩慢滴注，每天2次。兩組患者連續(xù)治療4周。

1.6 觀察指標(biāo) (1)兩組6 min步行實驗(6 MWT)：參見VeraBittner 4級法[7]，Level 1級為<300.0 m，Level 2級為300.0～<375.0 m，Level 3級為375.0～<450.0 m，Level 4級≥450.0 m；(2)兩組生活質(zhì)量評價：參見明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表[8]，共21項，每項按癥狀分級評分為0～5分，分?jǐn)?shù)越高表明患者的生活質(zhì)量越差；(3)兩組心功能水平應(yīng)用多普勒超聲心動圖儀測定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末徑(LVDEd)、左室收縮末徑(LVSEd)及舒張早期最大血流速度/舒張晚期最大血流速度(E/A)值，分別于治療前后測定；(4)兩組血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平常規(guī)標(biāo)本采集，測定應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)，分別于治療前后檢測;(5)兩組不良反應(yīng)：觀察兩組患者療程中肝、腎、血糖及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參見《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心功能增加2級以上者；有效：心功能增加1級，但不及2級者；無效：心功能增加不足1級甚或加重者?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組6 MWT和生活質(zhì)量評分比較 經(jīng)獨立樣本t檢驗，治療前兩組患者6MWT和生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組患者的6 MWT顯著高于對照組，生活質(zhì)量評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 兩組6MWT和生活質(zhì)量評分比較

表2 兩組心功能指標(biāo)比較

2.2 兩組心功能水平比較 經(jīng)獨立樣本t檢驗，治療前兩組患者的心功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組LVEF和E/A顯著高于對照組，LVSEd和LVDEd顯著低于對照組，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，具體數(shù)據(jù)見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 采用Mann-Whitney U檢驗比較兩組臨床療效，結(jié)果顯示觀察組療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.550，P=0.011)，觀察組總有效率為97.73%，對照組80.49%，經(jīng)Fisher確切概率法比較，兩組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)，具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較/例(%)

注：“—”表示無統(tǒng)計值。

2.4 兩組血清TGF-β1和HMGB1水平比較 經(jīng)獨立樣本t檢驗比較，治療前兩組患者血清TGF-β1和HMGB1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清TGF-β1和HMGB1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，具體數(shù)據(jù)見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況 兩組患者療程中未見肝、腎、血糖等異常變化及不良反應(yīng)。

表4 兩組血清TGF-β1和HMGB1水平 比較

3 討論

CHF患者的病理表現(xiàn)為心臟舒縮功能障礙，降低了心的輸出血量，引起機體周圍器官組織血液循環(huán)不足和(或)肺淤血。貝那普利是臨床治療CHF的第一類藥物，可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，阻止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換，也能夠抑制醛固酮釋放，減少水鈉潴留，以達到改善CHF患者心功能的效果，其療效得到大量循證醫(yī)學(xué)證實，目前常被臨床作為治療CHF的首選藥物[10]。在本研究中，筆者以貝那普利干預(yù)措施作為對照組觀察，取得一定療效。CHF患者心室醛固酮分泌及活化加強，與CHF的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物，最初可降低醛固酮的體內(nèi)水平，隨后可產(chǎn)生“逃逸現(xiàn)象”[6]，且本研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用西藥治療整體療效欠佳。

CHF在中醫(yī)學(xué)屬“心悸”“胸痹” “喘證” 等范疇，與感受外邪、飲食不節(jié)、勞倦太過及情志刺激等因素有關(guān)，該病多發(fā)生于老年患者，故以心氣虛為本，氣虛不能運行血液，瘀血內(nèi)阻，水濕內(nèi)停為標(biāo)，故氣虛血瘀水停是CHF的基本病機[11]。因此，臨床治療當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為治療大法[12]。

丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花，功用活血化瘀、通脈舒絡(luò)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹紅注射液中含有丹參酮、丹參多酚酸鹽、紅花酚、兒茶酚等化學(xué)成分，能夠較好地保護血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)、穩(wěn)定血管硬化、抗炎、降脂、抗凝等[13]。研究證實[14]，丹紅注射液可改善CHF患者的心功能和血管內(nèi)皮功能，對保護心肌及改善心室重構(gòu)都發(fā)揮了重要作用。在本研究中，筆者應(yīng)用貝那普利聯(lián)合丹紅注射液治療CHF取得良好效果。本研究發(fā)現(xiàn)，與單純西藥干預(yù)比較，貝那普利聯(lián)合丹紅注射液治療可進一步改善心功能指標(biāo)和生活質(zhì)量，提高臨床療效，提示貝那普利聯(lián)合丹紅注射液治療CHF療效顯著。

TGF-β1是促纖維化因子的一種，能夠刺激成纖維細(xì)胞的增生、促進膠原合成、升高基質(zhì)金屬蛋白酶的表達以及心肌細(xì)胞的肥大等，在心室重構(gòu)中起著重要作用，抑制體內(nèi)TGF-β1含量，能夠?qū)π乃ギa(chǎn)生較好治療效果[15]。HMGB1是HMGB家族成員，可促進白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子1等的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)大量炎性介質(zhì)分泌，參與了心肌梗死后的炎癥反應(yīng)[16]。本研究顯示，與單純西藥干預(yù)比較，貝那普利聯(lián)合丹紅注射液治療CHF可進一步降低患者血清TGF-β1和HMGB1水平。

綜上所述，貝那普利聯(lián)合丹紅注射液治療CHF患者可明顯改善患者心功能和生活質(zhì)量，提高臨床療效，下調(diào)患者血清中TGF-β1和HMGB1水平是其可能作用機制之一，有待于進一步探討。

[1] 范倩,魯衛(wèi)星,楊承芝.丹紅注射液治療氣虛血瘀型老年慢性心力衰竭的療效觀察[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,7(6):503-505.

[2] 李威,任建素,倪暉君.丹紅注射液聯(lián)合參麥注射液輔助治療氣陰兩虛型慢性心力衰竭45 例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志,2015,56(22):1942-1945.

[3] 鐘冬梅,胡英,王苓.貝那普利對慢性心力衰竭患者療效及血漿腦鈉素、高敏C反應(yīng)蛋白水平的臨床價值[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2015,5(18):125-128.

[4] 張貴生,張婷婷,瞿玲玲.丹紅注射液與環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)用治療老年充血性心力衰竭臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,10(10):1153-1154.

[5] 戴閨柱,黃峻.慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(12):1076-1095.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.

[7] 惠海鵬,許頂立,劉煜,等.6分鐘步行實驗在充血性心力衰竭患者的應(yīng)用價值[J].現(xiàn)代康復(fù),2001,5(11):36-37.

[8] RECTOR TS,KUBO SH,COHN JN.Validity of the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire as a measure of therapeutic response to enalapril or placebo[J].Am J Cardiol,1993,71(12):1106-1107.

[9] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:77-84.

[10] 陸備軍.鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭的療效觀察[J].中國藥房,2012,23(16):1488-1489.

[11] 王辰,張艷,宮麗鴻.參草通脈顆粒治療氣虛血瘀水停型慢性心力衰竭的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2012,27(10):2521-2523.

[12] 王辰,張艷,宮麗鴻.參草通脈顆粒治療慢性心力衰竭的多中心隨機雙盲平行對照研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(5):612-615.

[13] 李繼紅,徐國良,秦玲.丹紅注射液治療充血性心力衰竭有效性及安全性的Meta分析[J].中國中醫(yī)急癥,2012,21(4):586-589.

[14] 宋曉燕.丹紅注射液對慢性心力衰竭患者心功能、內(nèi)皮功能及血漿NPY水平的影響[J].中國中醫(yī)藥科技,2015,22(4):415-416.

[15] WANG Z,YU L,HUANG B,et al.Low-level transcutaneous electrical stimulation of the auricular branch of vagus nerve ameliorates left ventricular remodeling and dysfunction by downregulation of matrix metalloproteinase 9 and transforming growth factor β1[J].J Cardiovasc Pharmacol,2015,65(4):342-348.

[16] GAO RJ,ZHOU YH,LIU T,et al.Response to letter regarding "Increased serum HMGB1 level may predict the fatal outcomes in patients with chronic heart failure[J].Int J Cardiol,2015,187:434-435.