劉小勇，向宸輝，陳勝龍

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610500)

膀胱癌是泌尿外科常見的惡性腫瘤，其中70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)[1]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是目前治療NMIBC最常用的一種治療方法[2，3]。膀胱癌具有多中心、多灶性特點，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，容易浸潤生長[4]，如何降低膀胱癌術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)已經(jīng)成為臨床醫(yī)師重要的研究課題。采用化療藥物膀胱灌注是預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)的重要措施。本文對吉西他濱膀胱灌注預(yù)防NMIBC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的療效進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2011年1月至2015年5月我院泌尿外科收治的126例NMIBC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)膀胱鏡及病理檢查確診為NMIBC；②病理分級Ⅰ～Ⅲ級，臨床分期Ta～T1期；③符合 TURBT手術(shù)指征；④所有患者均簽署知情同意書，能夠完成定期治療和復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對觀察藥物吉西他濱和吡柔比星過敏者；②患嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器疾病；③合并其他部位腫瘤性疾病患者。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各63例，觀察組男45例，女18例，年齡(47.5±5.9)歲，單發(fā)腫瘤48例，多發(fā)腫瘤15例，低級別者29例，高級別者34例。對照組男47例，女16例，年齡(48.2±6.5)歲，單發(fā)腫瘤46例，多發(fā)腫瘤17例，低級別者27例，高級別者36例。兩組年齡、性別、腫瘤分級及分期等臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2治療方法觀察組TURBT術(shù)后立即采用1000 mg吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093404)+ 50 ml生理鹽水行膀胱灌注。對照組術(shù)后立即采用30 mg吡柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20045983)+ 50 ml5%葡萄糖溶液行膀胱灌注?；颊吖嘧⑶熬趴瞻螂祝扇∑脚P位，消毒尿道外口，放置導(dǎo)尿管以排凈殘余尿液。經(jīng)一次性硅膠導(dǎo)管注入其膀胱內(nèi)，每隔10 分鐘變換1次體位，1小時后排出。兩組均每周治療1次，共治療8次，后續(xù)每個月治療1次，共治療2 年。所有患者隨訪2 年，每3個月行泌尿系超聲、血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查、膀胱鏡檢1次。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)所有患者隨訪2年，記錄隨訪期腫瘤復(fù)發(fā)率、首次復(fù)發(fā)時間、腫瘤進展率、進展時間和不良反應(yīng)發(fā)生情況。腫瘤復(fù)發(fā)定義為病理活檢證實膀胱癌病灶重新出現(xiàn)。腫瘤復(fù)發(fā)時間定義為從TURBT術(shù)后開始到膀胱癌復(fù)發(fā)的時間。腫瘤復(fù)發(fā)進展定義為復(fù)發(fā)時腫瘤分期或腫瘤級別較手術(shù)時增加。腫瘤復(fù)發(fā)進展時間定義為從術(shù)后開始到發(fā)生腫瘤進展的時間。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組腫瘤復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時間比較觀察組2年腫瘤復(fù)發(fā)率低于對照組(χ2=4.77，P<0.05)，腫瘤復(fù)發(fā)時間長于對照組(t=6.64，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組腫瘤復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時間比較

2.2兩組腫瘤進展率及進展時間比較兩組2年腫瘤復(fù)發(fā)進展率和進展時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤復(fù)發(fā)進展率及進展時間比較

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組發(fā)生不良反應(yīng)8例，其中膀胱刺激癥狀3例、血尿2例、發(fā)熱1、惡心、嘔吐2例。對照組發(fā)生不良反應(yīng)18例，其中膀胱刺激癥狀9例、血尿3例、發(fā)熱2例、惡心、嘔吐4例。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(χ2=4.85，P> 0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

膀胱癌是泌尿外科常見的腫瘤。在我國，膀胱癌居男性泌尿生殖系惡性腫瘤發(fā)病率第1位，居惡性腫瘤發(fā)病率第8位[5]。根據(jù)腫瘤的浸潤深度分為NMIBC和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)兩型[6]。TURBT有具手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢[7]，是治療NMIBC最主要的方法。膀胱癌的病理分級、分期都需要根據(jù)TURBT術(shù)后的病理結(jié)果確定[8]。TURBT以切除腫瘤、控制原發(fā)灶為首要目的[9]。由于膀胱癌具有多中心和多灶性特點，導(dǎo)致術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率。據(jù)文獻報道[10]，NMIBC術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率達到50%～70%，而且高達15%～30%會發(fā)展為浸潤性腫瘤。為降低TURBT術(shù)后NMIBC復(fù)發(fā)率，臨床上推薦TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注化療。術(shù)后即刻灌注化療能夠殺滅術(shù)中播散的腫瘤細胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細胞，能顯著降低淺表性膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率[11，12]。為了預(yù)防腫瘤細胞種植，目前推薦術(shù)后盡早灌注化療[13，14]。目前用于膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的藥物常用的主要有兩類[15]：一類是抗腫瘤化療藥物，如吡柔比星、絲裂霉素、吉西他濱及多西他賽等。另一類是免疫調(diào)節(jié)劑如卡介苗、白細胞介素、干擾素等。

吡柔比星是半合成類蒽環(huán)抗癌藥物，進入病灶后可抑制腫瘤DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，限制腫瘤細胞DNA的合成；可干擾腫瘤細胞繁殖周期，殺死腫瘤細胞[16]。NMIBC術(shù)后聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的效果確切。鄧新軍等[17]對行TURBT術(shù)后膀胱癌患者予早期吡柔比星膀胱灌注化療的療效進行了觀察，結(jié)果顯示，膀胱癌患者TURBT術(shù)后早期予吡柔比星膀胱灌注能夠有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，還可以降低血清DKK、VEGF、FGF 以及MMPs水平。吉西他濱是核苷類似物，其在細胞內(nèi)通過脫氧胞苷激酶轉(zhuǎn)化成二磷酸核苷和三磷酸核苷，而二磷酸核苷和三磷酸核苷通過抑制腫瘤細胞的DNA合成而發(fā)揮其細胞毒性作用[18]。臨床研究證實[19，20]，吉西他濱具有抗腫瘤活性強和高效低毒的特點。

本組資料觀察到，觀察組2年腫瘤復(fù)發(fā)率低于對照組，而腫瘤復(fù)發(fā)時間長于對照組，說明NMIBC患者TURBT術(shù)后予吉西他濱膀胱灌注降低腫瘤復(fù)發(fā)率和延長腫瘤復(fù)發(fā)時間優(yōu)于吡柔比星膀胱灌注。觀察組2年腫瘤復(fù)發(fā)進展率和進展時間與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明NMIBC患者TURBT術(shù)后予吉西他濱膀胱灌注或吡柔比星膀胱灌注在防治腫瘤復(fù)發(fā)進展以及延長腫瘤進展時間方面無明顯區(qū)別。本組資料還觀察到，藥物相關(guān)性的不良反應(yīng)主要有膀胱刺激癥狀、血尿、發(fā)熱、惡心、嘔吐等。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組。

綜上所述，吉西他濱膀胱灌注化療預(yù)防NMIBC患者TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)具有較好療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

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