楊 雪，康長(zhǎng)明，李漢華，邱春華

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610072)

隨著生活方式的西化，我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的發(fā)病率與患病率日漸增高，已經(jīng)成為比較常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病。盡管大多數(shù)患者能夠通過(guò)藥物誘導(dǎo)緩解，但是臨床發(fā)現(xiàn)緩解期UC甚至是“黏膜愈合期”患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、黏液便等腸易激綜合征(IBS)樣癥狀(26%～59%)[1]，符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的比例比正常人群明顯偏高[2]。這些癥狀對(duì)UC緩解期常規(guī)維持方案藥物如水楊酸制劑、益生菌等的反應(yīng)并不理想，對(duì)疾病活動(dòng)度的評(píng)估也會(huì)造成影響[3]。本研究旨在評(píng)價(jià)馬來(lái)酸曲美布汀治療緩解期UC-IBS樣癥狀的療效和安全性，從而為改善此類(lèi)患者的臨床癥狀、精神心理狀態(tài)以及提高生活質(zhì)量尋找可能的方案。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月-2017年3月在四川省人民醫(yī)院門(mén)診隨訪(fǎng)的UC患者25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合UC的診斷，結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和病理組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析，在排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上作出診斷，參考我國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012，廣州)；②UC患者病情活動(dòng)度使用改良的Mayo評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估達(dá)到臨床緩解期(評(píng)分≤2 分且無(wú)單個(gè)分項(xiàng)評(píng)分>1 分)，或者雖然因腹瀉等IBS樣癥狀影響評(píng)分未能滿(mǎn)足緩解期標(biāo)準(zhǔn)但未有便血且Mayo內(nèi)鏡評(píng)分(MES)為≤1分；③IBS樣癥狀符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考羅馬III標(biāo)準(zhǔn)；④至少1個(gè)月內(nèi)未服用其它影響胃腸道運(yùn)動(dòng)功能、調(diào)節(jié)精神心理等影響觀(guān)察的藥物；⑤知情同意；⑥年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不符合UC；②UC活動(dòng)度經(jīng)改良的Mayo評(píng)分不符合緩解期標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)Mayo內(nèi)鏡評(píng)分(MES)>1分；③無(wú)IBS樣癥狀或癥狀不符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)；④合并腫瘤或者嚴(yán)重心、肝、腎、內(nèi)分泌疾?。虎萑焉锛安溉槠趮D女；⑥對(duì)馬來(lái)酸曲美布汀過(guò)敏者；⑦1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)其它影響胃腸道運(yùn)動(dòng)功能、調(diào)節(jié)精神心理等影響觀(guān)察的藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)2天不服藥者；②治療期間UC轉(zhuǎn)為活動(dòng)期；③治療期間出現(xiàn)其他疾病干擾試驗(yàn)；④治療期間妊娠；⑤未按規(guī)定復(fù)診或失訪(fǎng)者。

1.2方法入選者均在繼續(xù)原維持期藥物(水楊酸制劑、免疫抑制劑、益生菌等)治療的基礎(chǔ)上，接受馬來(lái)酸曲美布汀膠囊(商品名瑞健，山西振東安特生物制藥有限公司，100 mg/粒)200 mg，每日3次，療程14 d。于治療前、治療14 d、停藥28 d隨訪(fǎng)時(shí)評(píng)估患者的癥狀、焦慮抑郁狀態(tài)以及生活質(zhì)量。隨訪(fǎng)期監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、大便常規(guī)+隱血，必要時(shí)生化及腸鏡檢查。記錄藥物的不良反應(yīng)。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)①I(mǎi)BS癥狀嚴(yán)重程度：為患者制定IBS癥狀量表(見(jiàn)表1)，受評(píng)者的癥狀積分為6個(gè)癥狀評(píng)分的總和，總分為0～18分，積分越高代表IBS樣癥狀越重。②療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：顯效：癥狀積分降低≥75%；有效：癥狀積分降低50%～75%；一般：癥狀積分降低25%～50%；無(wú)效：癥狀積分降低<25%或增加。總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%。③焦慮與抑郁狀態(tài)：采用SAS和SDS量表進(jìn)行評(píng)估，患者自行填寫(xiě)。將患者各個(gè)項(xiàng)目的分?jǐn)?shù)相加之后乘以1.25作為最終的評(píng)分，分別以50分和53分作為焦慮和抑郁癥狀態(tài)的分界值，分值越高焦慮抑郁狀況越嚴(yán)重。④生活質(zhì)量：應(yīng)用生活質(zhì)量量表(SF-36)進(jìn)行評(píng)估，包括8個(gè)維度(生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康)評(píng)價(jià)患者的精神、軀體以及社會(huì)功能，每個(gè)維度分值設(shè)定在0～100分，所得分值越高說(shuō)明患者生活質(zhì)量越高。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用方差分析及LSD-t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料共25例被納入研究。男16例，女9例，年齡(40.48±9.42)歲。在UC維持期藥物不變的基礎(chǔ)上25例均完成了14 d的馬來(lái)酸曲美布汀治療及治療14 d后的隨訪(fǎng)，停藥28 d后的隨訪(fǎng)有2人失訪(fǎng)。

2.2癥狀積分比較治療前、治療14 d后以及停藥28 d的IBS樣癥狀積分分別為(14.32±2.06)分、(5.80±2.10)分和(9.22±3.04)分。經(jīng)過(guò)14 d的治療，患者的腹痛、腹脹、腹瀉、粘液便、排便不適均得到明顯緩解，其中顯效3例，有效18例，一般3例，無(wú)效1例，總有效率84%。停藥28 d后患者的上訴癥狀又有加重，但總積分仍低于治療前。治療14 d后及停藥28 d癥狀積分與治療前積分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。

表1 緩解期UC患者IBS樣癥狀評(píng)分量表

2.3焦慮與抑郁評(píng)分比較經(jīng)過(guò)14 d的治療患者的SAS和SDS評(píng)分較治療前有明顯的降低(P< 0.05)。停藥28 d后患者的SAS和SDS評(píng)分又出現(xiàn)不同程度的升高，其中SDS評(píng)分與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，SAS評(píng)分與治療前差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 緩解期UC-IBS樣癥狀患者治療前后SAS和SDS評(píng)分比較 (分)

*與治療前比較，P< 0.05

2.4生活質(zhì)量指標(biāo)比較經(jīng)過(guò)14 d的治療，生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P< 0.05)。但停藥28 d后各項(xiàng)評(píng)分出現(xiàn)程度不等的降低且均與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表3。

表3 緩解期UC-IBS樣癥狀患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 (分)

*與治療前比較，P< 0.05

2.5藥物不良反應(yīng)25例患者治療期間1例出現(xiàn)口干、1例出現(xiàn)頭暈，癥狀均輕微，無(wú)需中止服藥，停藥后隨訪(fǎng)均自行緩解。

3 討論

傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為UC和IBS是兩類(lèi)不同性質(zhì)的疾病，前者屬器質(zhì)性疾病，后者屬功能性疾病。但胃腸動(dòng)力性異常、內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏及精神心理障礙是涉及UC和IBS的發(fā)病機(jī)制中的共同點(diǎn)[4]。近年來(lái)還有研究提示緩解期UC黏膜可能持續(xù)存在的低度炎性反應(yīng)在IBS樣癥狀的發(fā)病中扮演了重要的角色，這種炎性程度處于生理性炎性反應(yīng)與顯微鏡下炎性反應(yīng)之間，故黏膜缺乏明顯的組織形態(tài)學(xué)改變[5]。臨床上也發(fā)現(xiàn)UC患者常常合并IBS樣癥狀，甚至是緩解期患者[1]。除了腹痛、腹瀉還常常表現(xiàn)為黏液便、排便不盡、急迫感或肛門(mén)墜脹等，這在本研究中也得到了證實(shí)。這些癥狀與顯性炎癥活動(dòng)一樣影響著患者的心理健康及生活質(zhì)量[6]。本研究中治療前患者都達(dá)到了診斷焦慮抑郁狀態(tài)的分值，生活質(zhì)量的各項(xiàng)評(píng)分也僅達(dá)到總分值的60%左右。

馬來(lái)酸曲美布汀是一種胃腸道運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)藥物，對(duì)消化道運(yùn)動(dòng)的興奮和抑制具有雙向調(diào)節(jié)作用。它通過(guò)抑制細(xì)胞膜鉀離子通道產(chǎn)生去極化，從而提高平滑肌細(xì)胞的興奮性；另一方面通過(guò)阻斷鈣離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流，從而抑制細(xì)胞收縮，使胃腸道平滑肌松弛。此外馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)平滑肌神經(jīng)受體也具有雙向調(diào)節(jié)作用，在低運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下作用于腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，增加運(yùn)動(dòng)節(jié)律；在運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)時(shí)，作用于膽堿能受體及阿片受體，抑制乙酰膽堿釋放，從而抑制平滑肌運(yùn)動(dòng)[7]。近年來(lái)還有研究表明馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)炎癥反應(yīng)還具有調(diào)節(jié)作用，可下調(diào)血漿5-羥色胺(5-HT)血清P物質(zhì)(SP)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)以及IL-6的水平[8，9]。馬來(lái)酸曲美布汀可能通過(guò)上述機(jī)制阻斷IBS樣癥狀的發(fā)病環(huán)節(jié)。本研究中通過(guò)治療患者的腹瀉、腹痛、排便不適等癥狀較前明顯緩解，停藥后癥狀積分又增加恢復(fù)到治療前相當(dāng)?shù)乃剑M(jìn)一步證實(shí)了馬來(lái)酸曲美布汀在改善緩解期UC患者IBS樣癥狀的效果。

緩解期UC患者普遍存在精神心理合并癥的潛在機(jī)制尚不十分清楚，可能和由結(jié)腸傳入脊髓背根神經(jīng)節(jié)的抑制性自發(fā)活動(dòng)增加有關(guān)[10]。有研究還提示UC患者中性粒細(xì)胞高表達(dá)的HSP70水平與焦慮抑郁水平正相關(guān)[11]。雖然馬來(lái)酸曲美布汀不是直接抗焦慮抑郁類(lèi)藥物，但是本研究證實(shí)治療前后患者生活質(zhì)量以及焦慮抑郁狀態(tài)也都得到明顯改善。這些可能也與其調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)功能、炎性因子等機(jī)制有關(guān)。

本研究馬來(lái)酸曲美布汀治療隨訪(fǎng)期間僅有2例發(fā)生輕微不良反應(yīng)，均無(wú)需停藥，且自行緩解，治療的總有效率為84%。治療安全有效，且能改善患者的精神心理狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，適宜在臨床推廣應(yīng)用。但本研究納入的病例還比較少，治療觀(guān)察時(shí)間也比較短，尚需要進(jìn)一步大樣本及遠(yuǎn)期療效及安全性的研究。

[1] Diederen K，Hoekman DR，Hummel TZ，et al.The prevalence of irritable bowel syndrome-type symptoms in paediatric inflammatory bowel disease，and the relationship with biochemical markers of disease activity[J].Aliment Pharmacol Ther，2016，44(2)：181-188.

[2] Halpin SJ，F(xiàn)ord AC.Prevalence of symptoms meeting criteria for irritable bowel syndrome in inflammatory bowel disease：systematic review and meta-analysis[J].Am J Gastroenterol，2012，107 (10)：1474-1482.

[3] Jonefjall B，Strid H，Ohman L，et al.Characterization of IBS-like symptoms in patients with ulcerative colitis in clinical remission[J].NeurogastroenterolMotil，2013，25(9)：756-758.

[4] 楊華麗，吳小平.炎癥性腸病與腸易激綜合征的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].國(guó)際消化病雜志，2014，10(34)：299-301.

[5] Vivinus-NébotM，F(xiàn)rin-Mathy G，Bzioueche H，et al.Functional bowel symptoms in quiescent inflammatory bowel diseases：role of epithelial barrier disruption and low-grade inflammation[J].Gut，2014，63(5)：744-752.

[6] Gracie DJ，Williams CJ，Sood R，et al.Negative Effects on Psychological Health and Quality of Life of Genuine Irritable Bowel Syndrome-typeSymptoms in Patients With Inflammatory Bowel Disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2017，15(3)：376-384.

[7] 楊文君，馮銀瓊.培菲康聯(lián)合馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征78例臨床分析[J].四川醫(yī)學(xué)，2014，11(35)：1483-1485.

[8] 鄧平安，龔杰，袁媛.馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)腸易激綜合征5-HT、SP及CGRP的影響觀(guān)察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，26(20)：4654-4655.

[9] 顧秋平，劉金金.馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊對(duì)腸易激綜合征的療效及對(duì)白細(xì)胞介素-6的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12(35)：29-31.

[10]Chen J，Winston JH，F(xiàn)u Y，et al.Genesis of anxiety，depression，and ongoing abdominal discomfort in ulcerative colitis-like colon inflammation[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2015，308(1)：18-27.

[11]Vlachos II，Barbatis C，Tsopanomichalou M，et al.Correlation between depression，anxiety，and polymorphonuclear cells' resilience in ulcerative colitis：the mediating role of heat shock protein 70[J].BMC Gastroenterol，2014，14：77.