許春華+安美玉+陳芬+姚彤+羅新輝

[摘要] 目的 探討兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）的臨床特點(diǎn)，提高診治水平。方法 方便2013年1月—2017年6月在該院確診的13例朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥患兒進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 單系統(tǒng)組LCH 6例，多系統(tǒng)組LCH 7例，兩組的性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多系統(tǒng)組發(fā)病年齡顯著小于單系統(tǒng)組。兒童多累及骨（61.5%）、皮膚（53.8%）、肺（46.2%）、肝（46.2%）、脾（23.1%）、耳（30.8%）等。結(jié)論 LCH臨床表現(xiàn)多樣，病情輕重不一，明確診斷規(guī)范治療可改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥；兒童；骨骼；皮膚

[中圖分類號(hào)] R74 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）12（b）-0033-03

[Abstract] Objective To study the clinical features of Langerhans' cell Hyperplastic disease and improve the diagnosis and treatment level. Methods 13 cases of children with LCH diagnosed in our hospital from January 2013 to June 2017 were convenient analyzed. Results There were 6 cases in the single system group and 7 cases in the multiple systems group， and the difference in the gender ratio between the two groups was not statistically significant， and the onset age in the multiple systems group was younger than that in the single system group， and the children are mainly involved in bone （61.5%）， skin （53.8%）， lung （46.2%）， liver （46.2%）， spleen （23.1%） and era （30.8%）. Conclusion The clinical manifestations of LCH are multiple， and the severity of the disease is different， and the prognosis can be improved after clearing the diagnosis standards.

[Key words] LCH； Children； Bone； Skin

朗格漢斯細(xì)胞是來(lái)源于骨髓的免疫活性細(xì)胞，屬樹突狀細(xì)胞群體，是免疫反應(yīng)中重要的抗原呈遞細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種少見(jiàn)的以單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)特定的樹突細(xì)胞增生為特點(diǎn)的疾病。臨床表現(xiàn)多樣，從單一的骨破壞至多臟器受累，疾病發(fā)展過(guò)程難以預(yù)測(cè)，可表現(xiàn)為自發(fā)性消退、數(shù)年慢性反復(fù)發(fā)作或迅速惡化導(dǎo)致死亡，早期不易診斷，為提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的診療水平，現(xiàn)對(duì)該院自2013年1月—2017年6月確診的13例LCH的臨床特征進(jìn)行分析，總結(jié)其臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取在該院確診的<18歲的LCH患兒共14例，其中1例以慢性化膿性中耳炎就診，病理診斷明確后拒絕進(jìn)一步診治，故剔除。實(shí)際分析病例13例，其中合并結(jié)節(jié)性硬化1例。年齡5個(gè)月～13歲，病程20 d～2年。維吾爾族10例，漢族2例，哈薩克族1例。其中男性8例，女性5例，男∶女=1.6∶1。SS-LCH 6例，男3例、女3例，MS-LCH 7例，男 5例、女 2例，兩組的性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.59>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

患兒均按照國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2009年的LCH評(píng)估與治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)病理、免疫組織化學(xué)（CD1α或langerin陽(yáng)性）明確診斷，分為單系統(tǒng)組LCH（single-system langerhans cell histiocytosis，SS-LCH）和多系統(tǒng)組LCH（multi-system langerhans cell histiocytosis，MS-LCH）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；率的比較用 Fisher 確切概率法，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

13例患者平均年齡：（4.60±4.61）歲，SS-LCH組平均年齡 （8.26±4.51）歲，MS-LCH組平均年齡（1.46±0.84）歲，多系統(tǒng)組發(fā)病年齡較?。‥=-2.714，P<0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn)

13例患者中骨骼受累8例（61.5%），累及部位包括額骨、枕骨、頂骨、顳骨、顴骨、上頜骨、下頜骨、骨盆、股骨、脛骨、肱骨、胸椎、頸椎，X線或CT上表現(xiàn)為局限性骨質(zhì)破壞，密度減低，頭顱骨可多發(fā)地圖狀骨質(zhì)缺損，椎體損害表現(xiàn)為椎體變扁、骨質(zhì)破壞并椎體壓縮。

皮膚受累者7例（53.8%），年齡以嬰幼兒為主，受累部位以顏面部、軀干部位多見(jiàn)，表現(xiàn)為遷延不愈、新舊不一的淡紅色丘疹、濕疹樣皮疹、少許鱗屑、脂溢性皮炎、皮疹消退后遺留色素脫失斑等，外用藥物治療效果欠佳。endprint

肺部受累6例（46.2%），其中1例6個(gè)月大時(shí)因發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難就診，以支氣管肺炎多無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，CT上表現(xiàn)為多發(fā)小結(jié)節(jié)影、多發(fā)不規(guī)則含氣囊腔、網(wǎng)結(jié)狀改變、彌漫磨玻璃影、間質(zhì)改變等。肝臟受累6例（46.2%），多表現(xiàn)為肝臟腫大，低蛋白血癥1例，CT或MRCP上表現(xiàn)為肝臟密度減低、膽管壁增厚、肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張、肝臟囊腫等。脾臟受累3例（23.1%），表現(xiàn)為脾臟腫大，無(wú)明顯脾功能亢進(jìn)癥狀。耳受累4例（30.8%），表現(xiàn)為反復(fù)耳朵流膿，可伴有發(fā)熱，抗感染治療效果欠佳。

合并有尿崩癥者2例（15.4%），1例垂體核磁未見(jiàn)明顯異常，另1例可見(jiàn)垂體柄結(jié)節(jié)影。另有腸道受累1次，表現(xiàn)為慢性腹瀉；頸部包塊1例，取淋巴結(jié)活檢明確診斷。無(wú)血液系統(tǒng)受累患兒。

3 討論

LCH發(fā)病率低，國(guó)外報(bào)道約在3.5/100萬(wàn)～7.0/100萬(wàn)，男女比例約為1.5：1，兒童發(fā)病率較成人高[2]，與該研究男女比例相近。其病因尚不明確，對(duì)于該病是炎性增生還是克隆性疾病一直存在爭(zhēng)議，但近年的研究發(fā)現(xiàn)該病可能與抗原遞呈細(xì)胞的祖細(xì)胞發(fā)生癌基因突變有關(guān)，在LCH患者的病變部位中發(fā)現(xiàn)了BRAFV600F突變蛋白，為該病是腫瘤性疾病提供了證據(jù)[3-4]。

LCH可發(fā)生于任何年齡，在該病最初的研究中，依據(jù)Lavin-Osband評(píng)分[5]方法對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，其中年齡<2歲為危險(xiǎn)因素之一，在LCH-Ⅲ方案中，年齡不再作為危險(xiǎn)因素，但多項(xiàng)臨床研究表明，發(fā)病年齡越小，越易多器官、多系統(tǒng)受累，該研究MS-LCH組發(fā)病中位年齡明顯小于SS-LCH組，與Kim BE等[6]報(bào)道一致。

在該研究中骨骼是LCH最常侵犯的部位，與吳芳芳等[7]分析的131例中國(guó)兒童及Kim BE等[6]分析的603韓國(guó)兒童LCH臨床表現(xiàn)特征結(jié)果相同，兩項(xiàng)研究骨骼侵犯率分別為86%和79.6%。朗格漢斯細(xì)胞可分泌具有生物活性的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1和前列腺素E2等，促使破骨細(xì)胞功能亢進(jìn)而發(fā)生溶骨現(xiàn)象，造成典型的的骨損害癥狀[8]。任何骨骼均可受累，以扁平骨較多見(jiàn)，單發(fā)骨病變多見(jiàn)于年長(zhǎng)兒，因小嬰兒骨骼受累多無(wú)明顯不適，多不是兒童就診時(shí)的主要癥狀，但一旦確診為L(zhǎng)CH，無(wú)骨骼受累表現(xiàn)者亦應(yīng)行影像學(xué)檢查，X線多表現(xiàn)為不均勻的低密度灶，以骨質(zhì)破壞為主。

皮膚受累多為兒童就診時(shí)的首發(fā)癥狀，皮損形態(tài)表現(xiàn)多樣，病變部位、皮損特點(diǎn)缺乏特異性，早期難以識(shí)別，易誤診為濕疹、脂溢性皮炎等，對(duì)于長(zhǎng)期治療效果欠佳者需警惕。另以耳朵流膿為首發(fā)癥狀的多見(jiàn)，但因臨床表現(xiàn)無(wú)特異性且異質(zhì)性大，確診需病理活檢。朱里等[9]對(duì)國(guó)內(nèi)918例LCH進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)誤診率達(dá)16.23%，因此對(duì)受累部位的癥狀不典型或病理標(biāo)本不易獲得的需密切隨訪。

肝膽、脾臟、肺部等內(nèi)臟器官受累因多為明顯臨床癥狀，多在就診后由醫(yī)師發(fā)現(xiàn)異常，肝臟及膽道是LCH較常累及部位，多合并全身其他器官受累，典型表現(xiàn)為肝臟腫大，累及肝臟時(shí)?？汕址改懙老到y(tǒng)，逐漸進(jìn)展至硬化性膽管炎，終末期可出現(xiàn)肝衰竭。肺部病變可與全身病變同時(shí)存在，亦可單獨(dú)出現(xiàn)，但單獨(dú)肺部受累者成人多見(jiàn)，兒童累及肺部者多缺乏特異性臨床表現(xiàn)，對(duì)于確診的LCH應(yīng)常規(guī)行肺部CT檢查。由于臨床研究結(jié)果不提示肺受累具有預(yù)后價(jià)值[10-11]，在國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)LCH-IV方案中，肺不再作為L(zhǎng)CH的危險(xiǎn)器官。

尿崩癥可早于疾病出現(xiàn)，也可發(fā)生在疾病進(jìn)展過(guò)程中，該研究1例患兒在發(fā)病前半年出現(xiàn)尿崩癥狀，后因出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大行活檢明確診斷；另1例確診后未規(guī)范治療，1年多后出現(xiàn)尿崩癥狀。國(guó)外研究報(bào)道LCH侵犯神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率為5%～20%[12]，該研究發(fā)病率與該研究相近。

兒童LCH病變嚴(yán)重程度差異大，累及多系統(tǒng)者預(yù)后差，未經(jīng)治療者病死率高達(dá)92.1%[13]，但或許得益于近年來(lái)支持治療水平的提高，該病治療效果有了很大提高，LCH-Ⅲ研究結(jié)果顯示，多系統(tǒng)LCH不伴危險(xiǎn)器官受累的患者的5年總體生存率（overall survival， OS）達(dá)100%，伴危險(xiǎn)器官受累的患者5年總體生存率也已至84%[14]。該研究患者目前均存活，但由于該研究病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，未對(duì)其治療方案及療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，無(wú)法進(jìn)行生存分析，預(yù)后有待進(jìn)一步追蹤隨訪。

綜上所述，兒童LCH臨床表現(xiàn)多樣，涉及骨、皮膚、呼吸、消化、血液、耳鼻喉、內(nèi)分泌等多學(xué)科，但只要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，進(jìn)行必要的相關(guān)檢查，大多可明確診斷，早期診斷，規(guī)范治療，可明顯改善患者預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 吳升華. 朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥評(píng)估與治療指南介紹[J].中華兒科雜志， 2012， 50（2）：155-158.

[2] Gasent Blesa JM， Alberola Candel V， Solano Vercet C， et al. Langerhans cell histiocytosis[J].Clinical & Translational Oncology， 2008， 10（11）： 688-696.

[3] Badalian-Very G， Vergilio JA， Fleming M， & Rollins BJ. Pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis[J]. Annual Review of Pathology Mechanisms of Disease， 2013， 8（8）：1-20.

[4] Sahm F， Capper D， Preusser M， Meyer J， Stenzinger A， Lasitschka F， et al. BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis[J]. Blood， 2012， 120（12）：28-34.endprint