杜沁仁 綜述 高 峰 審校

新疆醫(yī)科大學(xué)1(830000) 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科2

1990年Longacre等[1]分析了110個混合型增生性腺瘤樣息肉(MHAP)，即鋸齒狀腺瘤，發(fā)現(xiàn)其病理標準為有一定的鋸齒狀腺體、未成熟的杯狀細胞和異型增生腺體。1996年Torlakovic等[2]提出了無蒂鋸齒狀腺瘤(SSA)的概念，并描述了其特征：位于近端結(jié)腸、組織結(jié)構(gòu)顯著紊亂、非典型核。2005年Snover等[3]正式將SSA和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(TSA)單獨命名。WHO將鋸齒狀病變分為無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/P)、TSA和增生性息肉[4]。增生性息肉根據(jù)其分子形態(tài)學(xué)又分為三個亞型：黏液缺乏型增生性息肉(MPHP)、杯狀細胞型增生性息肉(GCHP)和微泡型增生性息肉(MVHP)。結(jié)直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其癌變途徑主要為腺瘤途徑(50%～70%)、denovo途徑(3%～5%)和鋸齒狀息肉途徑(30%～50%)[5]。由于缺乏大規(guī)模前瞻性研究，目前對鋸齒狀息肉各亞型的惡變潛能的了解仍然有限。本文就鋸齒狀息肉的內(nèi)鏡特征、分子病理特征和治療策略等作一綜述。

一、鋸齒狀腺瘤的流行病學(xué)特點

結(jié)直腸鋸齒狀腺瘤在臨床上的發(fā)病率相對較低，普通白光結(jié)腸鏡檢查對鋸齒狀腺瘤的診斷準確率僅為1.0%[6]。Mirzaie等[7]的研究結(jié)果顯示增生性息肉、SSA/P、TSA的發(fā)病率分別為4.88%、1.11%和0.66%。增生性息肉是鋸齒狀息肉中最常見的類型，在所有鋸齒狀息肉中占80%～95%，占所有息肉的29%～40%。其中，GCHP主要位于遠端結(jié)腸(90%)；74%的MVHP位于遠端結(jié)腸，26%位于近端結(jié)腸；MPHP是一種非常稀少的類型，目前對其臨床特點仍不清楚。SSA/P較增生性息肉少見，占鋸齒狀息肉的 15%～25%，占所有息肉的1.7%～9%。多數(shù)SSA/P位于近端結(jié)腸(75%)。TSA發(fā)病率最低，約占息肉的1%。SSA/P的惡變潛能與TSA相當[8]。

鋸齒狀息肉病綜合征(SPS)指同時具有多個鋸齒狀息肉，包括增生性息肉、SSA/P、TSA。目前SPS臨床標準根據(jù)WHO標準[4]包括以下幾點：①乙狀結(jié)腸到近端結(jié)腸有5個以上鋸齒狀息肉，其中至少2個直徑>10 mm。②有SPS家族史患者，從近端結(jié)腸到乙狀結(jié)腸發(fā)現(xiàn)鋸齒狀息肉。③全結(jié)腸有任意大小鋸齒狀息肉20個以上。SPS患者是罹患結(jié)直腸癌的高危人群。Carballal等[9]的多中心研究發(fā)現(xiàn)，15.8%的SPS患者在隨訪監(jiān)測過程中發(fā)展成結(jié)直腸癌，5年累積結(jié)直腸癌患病率為1.9%。從近端結(jié)腸到脾曲超過2個SSA/P和近端結(jié)腸≥1個伴有重度異型增生的SSA/P是結(jié)直腸癌的獨立危險因素。超過50%的SPS相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生在直腸和乙狀結(jié)腸。SPS在結(jié)直腸癌家族史人群中多見[10]。

二、鋸齒狀腺瘤癌變的分子遺傳學(xué)改變

一般認為，鋸齒狀腺瘤癌變途徑的主要分子遺傳學(xué)特征包括BRAF基因突變、CpG島甲基化表型(CIMP)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、KRAS基因突變[11]。SSA/P通過BRAF基因突變和CIMP途徑發(fā)生癌變，伴或不伴MSI[12]。Rosenberg等[13]認為異常隱窩病灶(ACF)是MVHP的前期病灶，而MVHP是SSA/P的前期病灶，即BRAF基因突變導(dǎo)致小的ACF變成MVHP。MVHP甲基化發(fā)展成SSA/P，最終MLH1基因甲基化或p53基因突變導(dǎo)致發(fā)生早期浸潤癌。但該結(jié)論有待進一步研究。近端結(jié)腸ACF(62%～66.7%)和鋸齒狀息肉包括MVHP(70%)、SSA/P(78%～90%)、TSA(55%)在BRAF基因V600E位點有突變，致促有絲分裂活化蛋白酶(MAPK)途徑活化，促進細胞增殖[14]。Fang等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變后，轉(zhuǎn)錄抑制因子MAFG與MLH1和其他CIMP基因啟動子結(jié)合，招募BACH1、CHD8和DNMT3B，導(dǎo)致MLH1和CIMP基因高甲基化和基因沉默。

SSA/P中常見的甲基化基因為PQLC1、RASL10B、FLI1、GJA3、HDHD3和SLC26A2，可能在SSA/P發(fā)展過程中起重要作用[16]。有研究指出，DNA錯配修復(fù)基因MSH6、PMS2、MLH1、MSH2甲基化后沉默導(dǎo)致高頻率的MSI是鋸齒狀息肉癌變的最重要機制[17]。有共識[18]指出，低CIMP的微衛(wèi)星穩(wěn)定癌的前期病灶可能是GCHP和TSA，但有待進一步驗證。GCHP中KRAS基因突變率約50%，而MVHP和SSA/P中KRAS基因突變很少見。MAPK途徑活化在TSA中常見，但相關(guān)BRAF基因突變和KRAS基因突變率的報道結(jié)果不一，有待進一步研究[14]。

三、鋸齒狀病變的病理表現(xiàn)

鋸齒狀息肉的臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡特征缺乏特異性，因此，診斷主要依賴組織病理學(xué)表現(xiàn)。鋸齒狀腺瘤的最大特征是病變具有鋸齒狀上皮結(jié)構(gòu)，但各亞型之間又有所不同。

增生性息肉的三個亞組中，MVHP最常見。其特征為細胞質(zhì)中可見許多小黏蛋白滴，鋸齒狀結(jié)構(gòu)在隱窩上部，細胞呈微泡狀；杯狀細胞較正常黏膜少；細胞異型增生明顯。GCHP多無蒂，鋸齒狀結(jié)構(gòu)較少，局限于隱窩表面，病變內(nèi)缺乏微泡狀黏液，富含杯狀細胞。MPHP最少見，細胞內(nèi)缺失黏液和杯狀細胞，上皮細胞再生明顯。

SSA的病理特征為鋸齒狀結(jié)構(gòu)位于隱窩下1/3處，隱窩基底部沿著黏膜肌層以L型或倒T型擴張或水平生長，黏膜肌層下可見反向隱窩，從隱窩下1/3到隱窩中1/3處可見柱狀擴張。

TSA通常較大，隱窩內(nèi)可見明顯鋸齒狀結(jié)構(gòu)，常有絨毛狀結(jié)構(gòu)；細胞核不成熟，異型性明顯；嗜酸性細胞質(zhì)位于異位隱窩處。

四、鋸齒狀病變的內(nèi)鏡下表現(xiàn)。

增生性息肉通常發(fā)生在直腸和乙狀結(jié)腸，直徑<5 mm，無蒂，扁平，顏色蒼白，在結(jié)腸鏡檢查充氣后很難被發(fā)現(xiàn)[14]。SSA扁平無蒂，邊緣模糊，顏色與周圍黏膜相似，多位于近端結(jié)腸，其大小通常大于增生性息肉(>10 mm)[19]。SSA/P內(nèi)鏡下表現(xiàn)與增生性息肉極為相似，對SSA/P的誤診率是腺瘤的2倍[20]。TSA通常帶蒂，發(fā)生在直腸和乙狀結(jié)腸，內(nèi)鏡下較易區(qū)分。

目前一些新興的內(nèi)鏡成像技術(shù)包括高分辨率白光顯微鏡、窄帶成像技術(shù)、放大色素內(nèi)鏡技術(shù)、自體熒光成像技術(shù)、藍激光技術(shù)等，可提高SSA的內(nèi)鏡檢出率。

放大色素內(nèi)鏡技術(shù)是先用白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)息肉病灶，在病灶表面噴灑特殊染料對黏膜染色，區(qū)分病灶與周圍黏膜，再使用放大內(nèi)鏡對息肉的腺管開口表面進行觀察。參照Kudo等[21]的腺管開口分型標準，1、2型為非腫瘤病變，3、4、5型為腫瘤性病變。因SSA和增生性息肉均為2型病變，因此很難區(qū)分兩者。Kimura等[22]針對SSA提出了一種新的腺管開口分型，即Type Ⅱ-O，其對鑒別SSA和增生性息肉的敏感性和特異性分別為65.5%和97.3%。腺管開口為Type Ⅱ-O型高度提示病變?yōu)镾SA。但這依賴于高水平的結(jié)腸鏡操作者，因而未能廣泛普及。

窄帶成像技術(shù)觀察黏膜表面細微結(jié)構(gòu)的效果與色素內(nèi)鏡相同，并能隨時切換成白光內(nèi)鏡。Yamashina等[23]發(fā)現(xiàn)，放大窄帶成像技術(shù)能發(fā)現(xiàn)擴張的隱窩開口和密集的分支血管，依據(jù)NICE系統(tǒng)能區(qū)分SSA和增生性息肉。

藍激光成像技術(shù)包括藍激光模型和藍激光明亮模型，后者能提高扁平息肉的可視度，適用于一般水平的結(jié)腸鏡操作者，有助于提高SSA/P的檢出率。

自體熒光技術(shù)可用于鑒別伴異型增生的SSA/P[19]。在自體熒光內(nèi)鏡下，增生性息肉和SSA/P呈黑綠色，與正常黏膜相同；TSA呈品紅色，與管狀腺瘤相同；SSA伴異型增生呈品紅色，不伴異型增生時呈黑綠色。

五、鋸齒狀病變的治療策略和隨訪

日本消化協(xié)會對結(jié)直腸息肉管理指南[24]推薦：>10 mm的SSA、>5 mm的TSA應(yīng)行內(nèi)鏡下切除；近端結(jié)腸>10 mm的增生性息肉也應(yīng)行內(nèi)鏡下切除，因其無法與SSA區(qū)別；<5 mm 的增生性息肉建議隨訪。

美國的共識[18]推薦，>10 mm的SSA、伴異型增生的SSA、TSA應(yīng)每3年復(fù)查一次。<10 mm且不伴增生的SSA可5年復(fù)查一次。<10 mm且位于乙狀結(jié)腸的增生性息肉可10年復(fù)查一次。SPS應(yīng)每年復(fù)查一次結(jié)腸鏡。此外，日本消化協(xié)會[24]推薦息肉切除術(shù)后3年內(nèi)應(yīng)復(fù)查一次結(jié)腸鏡。

六、小結(jié)

雖然鋸齒狀息肉的發(fā)病率較低，但因其能發(fā)生癌變，應(yīng)引起足夠的重視，由于內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性，其診斷仍有賴于病理學(xué)檢查，漏診率較高。隨著新的內(nèi)鏡診斷技術(shù)不斷出現(xiàn)，有望極大地提高鋸齒狀息肉的早期診斷率，并早期行內(nèi)鏡下切除，從而防止結(jié)直腸癌惡變。

1 Longacre TA, Fenoglio-Preiser CM. Mixed hyperplastic adenomatous polyps/serrated adenomas. A distinct form of colorectal neoplasia[J]. Am J Surg Pathol, 1990, 14 (6): 524-537.

2 Torlakovic E, Snover DC. Serrated adenomatous polyposis in humans[J]. Gastroenterology, 1996, 110 (3): 748-755.

3 Snover DC, Jass JR, Fenoglio-Preiser C, et al. Serrated polyps of the large intestine: a morphologic and molecular review of an evolving concept[J]. Am J Clin Pathol, 2005, 124 (3): 380-391.

4 Bosman FT, Carneiro F,Hruban RH，et al. WHO classification of tumours of the digestive system[M].4th ed. Lyon: IARC press, 2010: 160-165.

5 Singh R, Zorrón Cheng Tao Pu L, Koay D, et al. Sessile serrated adenoma/polyps: Where are we at in 2016? [J]. World J Gastroenterol, 2016, 22 (34): 7754-7759.

6 Torlakovic E, Skovlund E, Snover DC, et al. Morphologic reappraisal of serrated colorectal polyps[J]. Am J Surg Pathol, 2003, 27 (1): 65-81.

7 Mirzaie AZ, Khakpour H, Mireskandari M, et al. Investigating The Frequency of Serrated Polyps/Adenomas and Their Subtypes in Colonic Polyp Samples[J]. Med Arch, 2016, 70 (3): 198-202.

8 Kawasaki K, Kurahara K, Yanai S, et al. Colonoscopic features and malignant potential of sessile serrated adenomas: comparison with other serrated lesions and conventional adenomas[J]. Colorectal Dis, 2016, 18 (8): 795-802.

9 Carballal S, Rodríguez-Alcalde D, Moreira L, et al; Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish Gastroenterological Association. Colorectal cancer risk factors in patients with serrated polyposis syndrome: a large multicentre study[J]. Gut, 2016, 65 (11): 1829-1837.

10 Kalady MF, Jarrar A, Leach B, et al. Defining phenotypes and cancer risk in hyperplastic polyposis syndrome[J]. Dis Colon Rectum, 2011, 54 (2): 164-170.

11 Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features[J]. Histopathology, 2007, 50 (1): 113-130.

12 O’rien MJ, Yang S, Mack C, et al. Comparison of microsatellite instability, CpG island methylation phenotype, BRAF and KRAS status in serrated polyps and traditional adenomas indicates separate pathways to distinct colorectal carcinoma end points[J]. Am J Surg Pathol, 2006, 30 (12): 1491-1501.

13 Rosenberg DW, Yang S, Pleau DC, et al. Mutations in BRAF and KRAS differentially distinguish serrated versus non-serrated hyperplastic aberrant crypt foci in humans[J]. Cancer Res, 2007, 67 (8): 3551-3554.

14 Rosty C, Hewett DG, Brown IS, et al. Serrated polyps of the large intestine: current understanding of diagnosis, pathogenesis, and clinical management[J]. J Gastroenterol, 2013, 48 (3): 287-302.

15 Fang M, Ou J, Hutchinson L, et al. The BRAF oncoprotein functions through the transcriptional repressor MAFG to mediate the CpG Island Methylator phenotype[J]. Mol Cell, 2014, 55 (6): 904-915.

16 Inoue A, Okamoto K, Fujino Y, et al. B-RAF mutation and accumulated gene methylation in aberrant crypt foci (ACF), sessile serrated adenoma/polyp (SSA/P) and cancer in SSA/P[J]. Br J Cancer, 2015, 112 (2): 403-412.

17 Jass JR, Young J, Leggett BA. Hyperplastic polyps and DNA microsatellite unstable cancers of the colorectum[J]. Histopathology, 2000, 37 (4): 295-301.

18 Lieberman DA, Rex DK, Winawer SJ, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after screening and polypectomy: a consensus update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer[J]. Gastroenterology, 2012, 143 (3): 844-857.

19 Saito S, Tajiri H, Ikegami M. Serrated polyps of the colon and rectum: Endoscopic features including image enhanced endoscopy[J]. World J Gastrointest Endosc, 2015, 7 (9): 860-871.

20 Bretagne JF, Hamonic S, Piette C, et al. Interendoscopist variability in proximal colon polyp detection is twice higher for serrated polyps than adenomas[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22 (38): 8549-8557.

21 Kudo S, Tamura S, Nakajima T, et al. Diagnosis of colorectal tumorous lesions by magnifying endoscopy[J]. Gastrointest Endosc, 1996, 44 (1): 8-14.

22 Kimura T, Yamamoto E, Yamano HO, et al. A novel pit pattern identifies the precursor of colorectal cancer derived from sessile serrated adenoma[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (3): 460-469.

23 Yamashina T, Takeuchi Y, Uedo N, et al. Diagnostic features of sessile serrated adenoma/polyps on magnifying narrow band imaging: a prospective study of diagnostic accuracy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30 (1): 117-123.

24 Tanaka S, Saitoh Y, Matsuda T, et al; Japanese Society of Gastroenterology. Evidence-based clinical practice guidelines for management of colorectal polyps[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (3): 252-260.