楊 斐 鄭曉娟 劉近春

山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院1(030001) 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種主要累及結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，以反復發(fā)作的黏液膿血便、腹痛、腹瀉等為主要臨床表現(xiàn)。目前其病因仍不甚明確，已有研究認為UC發(fā)病可能與感染、免疫、遺傳、飲食、吸煙、精神心理等因素有關(guān)[1-4]。近年許多學者提出腸道菌群失調(diào)可能在UC發(fā)病中占據(jù)重要地位，而針對這一因素的UC治療藥物和方案，如益生菌制劑、糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)，已成為近年研究的熱點。本文就UC中腸道菌群失調(diào)的治療進展作一綜述。

一、UC的腸道菌群改變

人體腸道內(nèi)存在結(jié)構(gòu)復雜、數(shù)量龐大的共生微生物群，其在人體腸道黏膜表面附著定植，構(gòu)成腸道黏膜的物理屏障。正常人體腸道菌群作為生理屏障，可保護宿主腸道免受致病菌侵襲。慢性疾病狀態(tài)下，腸道內(nèi)菌群種類和數(shù)量均發(fā)生改變，進而打破菌群與宿主的平衡關(guān)系[5]。

UC的發(fā)病機制目前尚不完全明確，近年研究多集中于腸道菌群失調(diào)與UC的關(guān)系，多數(shù)學者認為腸道菌群失調(diào)與UC發(fā)病關(guān)系密切。相關(guān)臨床試驗顯示UC患者與健康人之間、UC發(fā)病期與緩解期之間的腸道菌群種類和數(shù)量均存在顯著差異。擬桿菌屬和厚壁菌屬是遠端腸道內(nèi)的兩種主要微生物菌群，占腸道全部菌群的90%。Zhou等[6]的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，活動期和緩解期UC和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)患者擬桿菌水平均顯著低于正常人，且活動期患者擬桿菌水平低于緩解期患者。劉志威等[7]通過分析46例UC患者(活動期26例，緩解期20例)和28名健康人糞便標本中大腸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，發(fā)現(xiàn)UC患者大腸桿菌數(shù)量顯著高于健康人，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著低于健康人；緩解期患者大腸桿菌數(shù)量顯著低于活動期，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著高于活動期。梁淑文等[8]通過分析106例UC患者(活動期66例，緩解期40例)和54名健康人糞便標本中的菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量，發(fā)現(xiàn)活動期UC患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌、真桿菌、消化球菌數(shù)量顯著少于緩解期患者和健康人，大腸桿菌、腸球菌和小梭菌數(shù)量顯著多于緩解期患者和健康人；緩解期UC患者擬桿菌數(shù)量顯著少于健康人。Nemoto等[9]利用末端限制性片段長度多態(tài)性(T-RFLP)技術(shù)和實時熒光定量PCR分析48例UC患者的糞便標本，發(fā)現(xiàn)UC患者糞便微生物菌群多樣性明顯降低，主要表現(xiàn)為厭氧菌(擬桿菌和梭菌亞群XlVab)數(shù)量明顯低于健康人，腸球菌數(shù)量顯著高于健康人。

以上研究結(jié)果證實，UC患者腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為益生菌數(shù)量減少，病原微生物大量繁殖。關(guān)于菌群失調(diào)與UC之間是否存在因果關(guān)系目前尚未有定論，然而相關(guān)臨床研究已證實益生菌制劑和FMT對UC確有一定的療效。

二、益生菌用于治療UC

益生菌制劑是指能促進腸道內(nèi)菌群平衡、對宿主發(fā)揮有益作用的活性微生物制劑。常見益生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢桿菌、枯草桿菌等。益生菌制劑治療UC是近年臨床研究的熱點。Ganji-Arjenaki等[10]的一項meta分析顯示，益生菌對CD無明顯影響，對UC顯著療效，其中VSL#3益生菌以及乳酸桿菌和益生元聯(lián)合治療UC效果顯著。Yoshimatsu等[11]將46例緩解期UC患者隨機分為試驗組和對照組，予試驗組患者酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散(每片含2 mg糞鏈球菌T-110、10 mg丁酸梭菌TO-A、10 mg腸系膜芽孢桿菌TO-A)治療12個月，予對照組患者安慰劑治療，通過分析患者臨床癥狀來評估療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組和對照組復發(fā)率分別為0%和17.4%(第3個月時)、8.7%和26.1%(第6個月時)、21.7%和34.8%(第9個月時)，緩解率分別為69.5%和56.6%(第12個月時)，說明益生菌對維持UC臨床緩解有效。Yao等[12]證實金雙歧桿菌可調(diào)節(jié)UC患者腸道菌群平衡，通過降低腸道內(nèi)Toll樣受體(TLR)表達來減輕炎癥反應(yīng)。

Mardini等[13]通過對大量臨床試驗進行mate分析發(fā)現(xiàn)，在UC常規(guī)治療方案中添加適量益生菌制劑(含4種乳桿菌菌株、3種雙歧桿菌菌株和1種嗜熱鏈球菌菌株)后，可達到更高的臨床緩解率，且更為安全有效。許永春等[14]將62例輕-中度UC患者隨機分為聯(lián)合治療組和對照組，予聯(lián)合治療組患者美沙拉嗪腸溶片和布拉酵母菌散聯(lián)合治療，予對照組患者美沙拉嗪腸溶片單獨治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案對UC的療效和安全性均優(yōu)于單藥治療。Palumbo等[15]納入60例中-重度UC患者，予30例美沙拉嗪(每日單次口服)治療，予30例美沙拉嗪(每日單次口服)聯(lián)合益生菌制劑(唾液乳桿菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌菌株BGN4，每日兩次口服)治療，2年后以Mayo評分評估患者疾病活動度，發(fā)現(xiàn)經(jīng)聯(lián)合治療的所有患者臨床癥狀均得到改善，且益生菌的療效在治療2年后亦很明顯，說明抗炎藥物和益生菌制劑的長期聯(lián)合治療方案對UC有效。

Shigemori等[16]發(fā)現(xiàn)具有高免疫調(diào)節(jié)能力的轉(zhuǎn)基因益生菌(如乳酸菌、雙歧桿菌、非致病性大腸桿菌等)可誘導多種抗炎因子產(chǎn)生，如白細胞介素(IL)-10、IL-27、超氧化物歧化酶、蛋白酶抑制劑等，從而改善結(jié)腸炎模型小鼠的腸道炎癥。與其他益生菌制劑相比，這類轉(zhuǎn)基因益生菌制劑對炎癥性腸病(IBD)的療效和安全性均較高，可有效減少不良反應(yīng)發(fā)生，降低成本，并能長期使用。轉(zhuǎn)基因益生菌對IBD的療效已逐漸成為近年研究的熱點，利用轉(zhuǎn)基因益生菌定點表達抗炎因子，有望成為防治IBD的新策略。

益生菌制劑對UC的療效已得到廣泛認可，目前已有多種益生菌制劑應(yīng)用于臨床，成為UC輔助治療的新選擇。各種人為干預、改造的新型益生菌制劑陸續(xù)被研發(fā)出來，為臨床治療UC提供了更多選擇，然而其療效和安全性仍需更多大規(guī)模的臨床試驗來驗證。此外，針對不同UC患者需采取個體化的益生菌治療方案，關(guān)于益生菌制劑的種類選擇、使用劑量、治療時間等問題，仍有待研究人員和臨床醫(yī)師達成共識，制定更權(quán)威的臨床指南。

三、FMT治療UC

隨著對腸道菌群失調(diào)與UC發(fā)病的相關(guān)性研究不斷深入，一些學者提出FMT用于治療UC的新思路，并就此開展了大量研究。FMT又稱糞便移植、糞菌治療和腸微生物轉(zhuǎn)移，是指將健康人糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，以治療腸道和腸道外疾病的過程。FMT對艱難梭菌感染的療效顯著，具有改善腸道菌群紊亂的潛力，被用于包括UC在內(nèi)的多種疾病治療研究中，然而在不同研究中FMT對UC的療效亦有所不同。

Kumagai等[17]對1例氨基水楊酸聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗的重度活動性UC患者行FMT治療(將供體糞便標本通過保留灌腸和經(jīng)鼻-十二指腸管的方式移植至患者體內(nèi))，患者出現(xiàn)腹痛和發(fā)熱，供體糞便菌群并未被患者腸道保留，說明UC嚴重程度和FMT的治療時機可能影響患者預后。Mizuno等[18]予10例活動性UC患者(中度5例，重度5例)FMT治療，評估術(shù)后12周患者Mayo評分改變，并分析患者和健康供體的糞便菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10例患者均未發(fā)生FMT相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，多數(shù)患者術(shù)后12周Mayo評分與術(shù)前相比無明顯差異，患者糞便微生物菌群多樣性略有增加，但差異無統(tǒng)計學意義，說明單一FMT治療UC的安全性較好，但療效有限。Nishida等[19]予41例藥物治療失敗的難治性UC患者單一FMT治療，所有患者均未發(fā)生不良反應(yīng)，但臨床緩解率較低，患者腸道菌群并未恢復正常功能。Oprita等[20]對28例復發(fā)性或耐藥性艱難梭菌感染患者和5例UC患者行FMT治療，發(fā)現(xiàn)FMT是艱難梭菌感染經(jīng)濟、有效、安全、易于操作的治療方案，但其對UC的療效仍需更多研究來驗證。目前關(guān)于FMT對活動性IBD的療效研究主要針對UC患者展開，相關(guān)臨床試驗并未就FMT對UC的療效得出明確結(jié)論，因此FMT在臨床僅被推薦用于IBD并發(fā)的艱難梭菌感染的治療[21]。Rossen等[22]證實FMT治療UC的臨床緩解率為0%～68%，表明FMT對UC有一定程度的療效。

以上研究表明，F(xiàn)MT對UC的確切療效仍不甚明確，部分患者可獲得臨床緩解，而一些難治性或重度患者經(jīng)FMT治療后癥狀并未改善，這可能與UC嚴重程度和FMT的治療時機有一定相關(guān)性。此外，F(xiàn)MT的適應(yīng)證、患者和供體篩選、患者預處理等問題仍有待明確。而在FMT實際操作時，因結(jié)腸鏡給藥方式較為復雜，難以開展，故研制穩(wěn)定的微生物制劑并以口服或注射方式給藥有望使FMT在IBD治療中發(fā)揮更好的療效[21]。

四、結(jié)語

綜上所述，菌群失調(diào)在UC患者腸道中主要表現(xiàn)為共生菌數(shù)量減少、致病菌數(shù)量增多，然而究竟是腸道菌群失調(diào)誘發(fā)UC，還是UC引起腸道菌群失調(diào), 抑或兩者同時存在、互為因果，仍需更多基礎(chǔ)研究和臨床試驗來證實。目前益生菌制劑作為UC的輔助治療方案已廣泛應(yīng)用于臨床，然而對于其配伍選擇、治療時機、療程安排以及安全性等問題仍有待大量長期研究來明確。FMT用于改善UC患者腸道菌群失調(diào)已成為新的研究方向，其臨床應(yīng)用的療效、安全性和可行性仍需更多大規(guī)模臨床試驗來評估。隨著研究的深入，對UC發(fā)病機制及其與腸道菌群失調(diào)相關(guān)性的進一步認識，將為臨床治療UC提供新思路。

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