羅 藝，呂 民，劉艷源，胡漢寧，陳 薇

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430071)

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常，表現(xiàn)為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖攝取減少及胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱[1]。IR的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，其不僅在人群中普遍存在，而且是糖尿病、高血壓、冠心病和肥胖癥等多種疾病的共同危險(xiǎn)因素和基礎(chǔ)，亦被發(fā)現(xiàn)與多囊卵巢綜合征(POCS)、腦血管病及嚴(yán)重抑郁癥等密切相關(guān)[1-4]。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamo-pituitary-adreralcortex，HPA)軸是機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)通路，有研究表明，HPA軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)所構(gòu)成的內(nèi)分泌-神經(jīng)-免疫網(wǎng)絡(luò)在IR的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[5]。皮質(zhì)醇作為信息因子調(diào)節(jié)著HPA軸的平衡，其分泌具有晝夜節(jié)律性，通過(guò)觀察皮質(zhì)醇的晝夜分泌節(jié)律可輔助評(píng)價(jià)HPA軸功能是否正常[6]。在臨床上，已發(fā)現(xiàn)不少疾病同時(shí)存在IR和皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂的臨床表現(xiàn)，如2型糖尿病(T2DM)、POCS等[5-7]。垂體是HPA軸的重要組成部分之一，其功能變化對(duì)IR、皮質(zhì)醇分泌及節(jié)律具有重要的影響和調(diào)控作用[8-10]。垂體腺瘤(pituitary adenoma，PA)是最常見(jiàn)的垂體疾病，因其臨床表現(xiàn)的多樣性而使得在診斷、治療、預(yù)后及并發(fā)癥的判斷上存在一定難度，而不同類型PA是否會(huì)導(dǎo)致T2DM的發(fā)生、發(fā)展尚無(wú)定論。本研究擬檢測(cè)PA臨床常見(jiàn)類型的血清皮質(zhì)醇、空腹血糖(FPG)、空腹血清胰島素(FINS)和IR指數(shù)(HOMA-IR)，以分析PA患者IR、血清皮質(zhì)醇水平和晝夜分泌節(jié)律的情況及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年10月至2017年4月在本院神經(jīng)外科住院治療的PA患者67例(PA組)，其中男45例，女22例；平均年齡(46.95±3.71)歲。均經(jīng)顱腦MRI檢查及病理學(xué)檢查確診PA，其中垂體性Cushing綜合征23例，生長(zhǎng)激素腺瘤15例，泌乳素瘤16例和無(wú)功能性腺瘤13例。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤、肥胖癥、其他內(nèi)分泌疾病及嚴(yán)重感染等。同時(shí)選擇年齡、性別匹配的同期體檢健康者49例作為對(duì)照組，其中男29例，女20例，平均年齡(44.70±3.12)歲。兩組對(duì)象年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 兩組對(duì)象均在清晨8:00取空腹肘靜脈血5 mL，3 800 r/min離心10 min后，在全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特，AU5400)上測(cè)定FPG和FINS，F(xiàn)PG測(cè)定試劑盒為貝克曼原裝配套試劑，測(cè)定方法為己糖激酶法；FINS測(cè)定試劑盒由上海景源醫(yī)療器械有限公司提供，測(cè)定方法為免疫投射比濁法。在全自動(dòng)磁性微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特，UniCel DXI800)上測(cè)定血清皮質(zhì)醇，所有PA患者除測(cè)定8:00 皮質(zhì)醇外，還需在16:00、24:00抽取靜脈血測(cè)定皮質(zhì)醇。按流行病學(xué)調(diào)查取HOMA-IR 2.31為判斷存在IR的切點(diǎn)[11]。皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂標(biāo)準(zhǔn)：16:00超過(guò)8:00的50%，或者24:00超過(guò)16:00的50%，或者24:00超過(guò)8:00值[12]。評(píng)價(jià)IR用穩(wěn)態(tài)分析模型指數(shù)，HOMA-IR計(jì)算公式如下：

HOMA-IR=FINS(μIU/mL)×FPG(mmol/L)/22.5

2 結(jié) 果

2.1PA患者的皮質(zhì)醇分泌情況 67例PA患者皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生率為58.21%(39/67)，其血清皮質(zhì)醇在8:00、16:00和24:00時(shí)的分泌水平均超出正常范圍，且在16:00和24:00時(shí)仍居高不下，未降至8:00時(shí)的50%及以下。8：00時(shí)PA患者皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂和節(jié)律正常的空腹血清皮質(zhì)醇水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，而皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂的PA患者在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的皮質(zhì)醇水平均明顯高于皮質(zhì)醇分泌節(jié)律正常的PA患者(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2PA患者的IR分析 本結(jié)果顯示，皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂的垂體性Cushing綜合征和泌乳素瘤患者的FPG水平明顯高于晝夜節(jié)律正常的PA患者組和對(duì)照組，但仍在生物參考區(qū)間范圍之內(nèi)；垂體性Cushing綜合征和生長(zhǎng)激素腺瘤組的FINS水平和HOMA-IR指數(shù)均高于對(duì)照組，且皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂組的FINS水平和HOMA-IR指數(shù)又明顯高于其相對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)醇節(jié)律正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂的泌乳素瘤患者的FINS水平和HOMA-IR指數(shù)要高于其相對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)醇節(jié)律正常組和對(duì)照組(P<0.05)，而無(wú)功能性腺瘤組的3個(gè)IR相關(guān)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 對(duì)照組與各型PA患者血清皮質(zhì)醇分泌水平比較

a：P<0.05，與對(duì)照組比較，b：P<0.05，與同類型皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常組比較；-：此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

表2 對(duì)照組與各型PA患者IR相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)水平比較

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b：P<0.05，與同類型皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常組比較

2.3PA患者HOMA-IR與各項(xiàng)空腹檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，在PA的臨床常見(jiàn)類型中，垂體性Cushing綜合征和生長(zhǎng)激素腺瘤患者的HOMA-IR指數(shù)與血清皮質(zhì)醇、FINS呈正相關(guān)(P<0.05)，與FPG不相關(guān)；泌乳素瘤、無(wú)功能性腺瘤患者HOMA-IR指數(shù)與FPG、FINS和血清皮質(zhì)醇無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同類型PA患者HOMR-IR與各項(xiàng)空腹檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討 論

HPA軸作為神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的樞紐，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡起著重要作用，其功能的改變將會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。處于正常工作狀態(tài)的HPA軸具備晝夜節(jié)律和反饋控制，當(dāng)給予急性應(yīng)激后，HPA軸會(huì)進(jìn)行中樞調(diào)節(jié)，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌的增多；然而當(dāng)刺激持續(xù)存在時(shí)，皮質(zhì)醇過(guò)多的分泌會(huì)使HPA軸失去原來(lái)的節(jié)律并抑制其他內(nèi)分泌軸[13-14]。HPA軸在外周主要是依靠皮質(zhì)醇的水平對(duì)糖代謝和脂代謝起調(diào)節(jié)作用，同時(shí)糖脂代謝異常又能反過(guò)來(lái)促使皮質(zhì)醇的分泌發(fā)生改變[15-16]。垂體是HPA軸的組成部分之一，其常見(jiàn)疾病垂體腺瘤絕大多數(shù)具有較高的分泌功能，使血中激素水平升高并產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。然而有一部分無(wú)內(nèi)分泌活性垂體腺瘤并不引起血中激素水平升高和相應(yīng)癥狀[17]。本研究對(duì)67例不同類型PA患者的分析發(fā)現(xiàn)，空腹血清皮質(zhì)醇水平均明顯高于對(duì)照組，但在4種類型中均有部分患者并未出現(xiàn)皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律的紊亂，表明PA并不一定會(huì)遏制HPA軸對(duì)晝夜節(jié)律的反饋調(diào)節(jié)功能。

本研究觀察了PA患者皮質(zhì)醇增高對(duì)糖代謝的影響，結(jié)果表明不論皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律紊亂與否，垂體性Cushing綜合征和生長(zhǎng)激素腺瘤在空腹血清皮質(zhì)醇增高的同時(shí)，F(xiàn)INS也相應(yīng)增高，相關(guān)分析也顯示HOMA-IR與空腹血清皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)(r=0.512、0.427，P<0.05)，但FPG水平仍在正常范圍內(nèi)。由此可見(jiàn)，PA可導(dǎo)致IR的發(fā)生，這與血清皮質(zhì)醇升高密切相關(guān)。皮質(zhì)醇的生物學(xué)效應(yīng)需通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)，其在垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌細(xì)胞含量豐富。研究表明，中樞糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)降低，可形成外周對(duì)皮質(zhì)醇敏感性增強(qiáng)而中樞原有的糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱的并存狀態(tài)，使皮質(zhì)醇的效應(yīng)超出正常[18-19]。本研究推測(cè)，PA患者可能導(dǎo)致垂體糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)發(fā)生變化，從而影響了皮質(zhì)醇水平及IR。已有研究表明，升高的皮質(zhì)醇水平可加劇糖耐量受損，而IR又可導(dǎo)致T2DM和心血管疾病的發(fā)生，但不一定引起高皮質(zhì)醇血癥，若并發(fā)高皮質(zhì)醇血癥則可能與促腎上腺皮質(zhì)激素的過(guò)量分泌或糖皮質(zhì)激素的使用有關(guān)[20-21]。此外，生長(zhǎng)激素在影響胰島素敏感性和糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中也發(fā)揮著重要作用[22]。在臨床上，對(duì)于PA血清皮質(zhì)醇水平增加的患者，尤其垂體性Cushing綜合征和生長(zhǎng)激素腺瘤，不論是否存在皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂，均應(yīng)警惕IR的發(fā)生，并減少HPA軸功能異常導(dǎo)致T2DM發(fā)生的可能性。

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