楊潔，荊新建，張娟，王海玲，黃文通，魏娜，張曉英

鄭州市中醫(yī)院肺病科，河南 鄭州 450007

支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道疾病之一，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難或發(fā)作性胸悶和咳嗽，歸屬于中醫(yī)學(xué)咳嗽、哮證等范疇，寒哮型為較常見的中醫(yī)證型。程序化細(xì)胞死亡因子5(PDCD5)在支氣管哮喘疾病中表達(dá)上調(diào)[1]，在癥狀出現(xiàn)以前就已發(fā)生變化，對支氣管哮喘的早期診斷、治療及預(yù)后的評估都具有一定的臨床價(jià)值。本研究觀察了小青龍方對支氣管哮喘急性發(fā)作期患者PDCD5水平的調(diào)節(jié)情況，探討中醫(yī)藥控制支氣管哮喘發(fā)作的可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 將2016年12月—2017年5月于本院肺病科住院治療的40例支氣管哮喘急性發(fā)作期患者按簡單隨機(jī)化分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組20例，男9例，女11例；平均年齡(42.86±10.47)歲。對照組20例，男8例，女12例；平均年齡(41.69±11.28)歲。2組性別、年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。②發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。③上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。④除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。⑤臨床癥狀不典型者(如無明顯喘息或體征)應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性：支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，1秒用力呼氣容積(FEV1)增加15%以上，且FEV1增加值絕對＞200 mL；最大呼氣流量(PEF)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20%。符合以上1～4條或4、5條者。急性發(fā)作期是指在4周內(nèi)哮喘的癥狀間有發(fā)作。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]中寒哮證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：癥見呼吸急促，喉中有哮鳴音，痰白不黏或清稀多泡沫，口不渴或渴喜熱飲，形寒怕冷，舌苔白滑，脈浮緊。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～65歲；符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及寒哮證辨證標(biāo)準(zhǔn)；簽署本研究知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡在18歲以下、65歲以上；妊娠或哺乳期婦女；具有嚴(yán)重高血壓病及心、肝、腎功能損害者；經(jīng)有關(guān)檢查確診為肺結(jié)核、肺癌、各種肺炎、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、慢性支氣管炎等所引起的咳嗽氣喘者。

1.6 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)誤納入者；納入后未曾用藥者；實(shí)驗(yàn)過程中自行退出者；因其他原因療程未結(jié)束即退出試驗(yàn)、失訪、資料不全的患者。

1.7 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 用藥后癥狀或體征加重，拒絕繼續(xù)用藥者；受試者用藥依從性差，或2次以上未按時(shí)復(fù)診或接受檢測項(xiàng)目；發(fā)生不良反應(yīng)，不適宜繼續(xù)接受實(shí)驗(yàn)者。

2 治療方法

2.1 對照組 布地奈德福莫特羅粉劑吸入劑160劑型(AstraZeneca AB)，每天2次，每次1吸；靜脈滴注注射用多索茶堿(瑞陽制藥有限公司)每次0.2 g，加入葡萄糖注射液100 mL中稀釋，每天2次，連用10天后評價(jià)療效。

2.2 試驗(yàn)組 在對照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合小青龍方治療。處方：麻黃、桂枝、白芍、清半夏、五味子、干姜各10 g，細(xì)辛、炙甘草各3 g，采用中藥顆粒免煎劑(三九醫(yī)藥股份有限公司)，每天1劑，分2次溫水沖服。10劑后觀察療效。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分[4]：根據(jù)支氣管哮喘的主要癥狀：氣喘、咳嗽、咯痰、胸悶，無記0分、輕記1分、中記2分、重記3分，統(tǒng)計(jì)治療前后的臨床癥狀總積分。②肺功能及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前后進(jìn)行1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、1秒用力呼氣容積占用力肺活量比率(FEV1/FVC)、25%肺活量時(shí)用力呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比(FEF25%)、50%肺活量時(shí)用力呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比(FEF50%)，PDCD5，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的檢測。③安全性評定：觀察治療前后血常規(guī)、肝腎功能的變化，以及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson直線相關(guān)性分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。治療后，2組中醫(yī)證候積分均較治療前下降(P＜0.01)，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分低于對照組(P＜0.01)。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01

組 別對照組試驗(yàn)組n 2 0 2 0治療前9.0 0±1.6 8 8.8 6±1.9 5治療后5.7 2±1.7 0①3.1 7±0.9 3①②

4.2 2組治療前后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率與嗜酸性粒細(xì)胞比率比較 見表2。2組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、嗜酸性粒細(xì)胞比率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 2組治療前后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率與嗜酸性粒細(xì)胞比率比較(±s，n=20)

表2 2組治療前后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率與嗜酸性粒細(xì)胞比率比較(±s，n=20)

組 別對照組試驗(yàn)組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×1 0 9/L)7.8±2.3 7.6±1.2 7.5±2.3 7.2±1.5中性粒細(xì)胞比率(%)6 1.2±1 1.6 6 1.6±1 2.0 5 9.5±1 1.9 5 7.4±1 0.6嗜酸性粒細(xì)胞比率(%)3.7±2.9 3.6±2.8 3.8±2.4 3.7±2.6

4.3 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表3。治療后，2組各指標(biāo)值均較治療前升高(P＜0.05，P＜0.01)，試驗(yàn)組各指標(biāo)值均高于對照組(P＜0.05)。

4.4 2組治療前后PDCD5表達(dá)水平比較 見表4。治療后，2組PDCD5水平均較治療前下降(P＜0.01)，試驗(yàn)組PDCD5水平低于對照組(P＜0.05)。

4.5 2組治療前后血清PDCD5表達(dá)水平與肺功能的相關(guān)性分析 見表5。Pearson直線相關(guān)分析顯示：治療前后PDCD5表達(dá)水平與FEV1%、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)(P值分別為治療前0.008、0.042，治療后0.006、0.047)；而治療前后 PDCD5表達(dá)水平與FEF25%、FEF50%均無顯著相關(guān)性。

表3 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較(±s，n=20)

表3 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較(±s，n=20)

與本組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對照組治療后比較，③P＜0.05

?

表4 2組治療前后PDCD5表達(dá)水平比較(±s) μg/L

表4 2組治療前后PDCD5表達(dá)水平比較(±s) μg/L

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別對照組試驗(yàn)組n 2 0 2 0治療前6 8.5±2 2.3 6 8.3±2 4.5治療后2 2.3±7.9①1 6.0±9.8①②

表5 2組治療前后血清PDCD5表達(dá)水平與肺功能的相關(guān)性分析(r值)

4.6 安全性評價(jià) 治療期間，試驗(yàn)組2例覺咽痛，在方中加牛蒡子后好轉(zhuǎn)。對照組未見不良反應(yīng)。

5 討論

PDCD5是一個(gè)新的凋亡調(diào)節(jié)基因，具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡功能，主要定位于細(xì)胞核內(nèi)，其高表達(dá)在促進(jìn)細(xì)胞凋亡過程中有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)PDCD5在細(xì)胞凋亡的早期表達(dá)上調(diào)，并且快速發(fā)生核轉(zhuǎn)位，而且在DNA片段化及磷脂酰絲氨酸外翻之前出現(xiàn)核內(nèi)聚集[1]。PDCD5在人類許多腫瘤中顯示低表達(dá)，例如乳腺癌、卵巢上皮性癌、軟骨肉瘤、星形膠質(zhì)瘤等[5]，而在骨關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、支氣管哮喘等自身免疫性疾病中表達(dá)上調(diào)[6]。

嗜酸性粒細(xì)胞是支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要炎癥細(xì)胞，本研究發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量可以正常，且其數(shù)量不一定能反映哮喘發(fā)作或未發(fā)作狀態(tài)，提示在外周血中炎癥細(xì)胞與PDCD5變化可能是不一致的。但沒有觀察患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞的變化，因此還不能明確PDCD5與支氣管哮喘發(fā)病時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)系。

本研究所采用的小青龍方出自《傷寒論》，是治療外感風(fēng)寒，寒飲內(nèi)停喘咳的常用方。方中麻黃、桂枝相須為君，發(fā)汗散寒以解表邪，且麻黃又能宣發(fā)肺氣而平喘咳，桂枝化氣行水以利里飲之化。干姜、細(xì)辛為臣，溫肺化飲，兼助麻黃、桂枝解表祛邪。然而素有痰飲，脾肺本虛，若純用辛溫發(fā)散，恐耗傷肺氣，故佐以五味子斂肺止咳、白芍和營養(yǎng)血，二藥與辛散之品相配，一散一收，既可增強(qiáng)止咳平喘之功，又可制約諸藥辛散溫燥太過之弊；清半夏燥濕化痰，和胃降逆，亦為佐藥。炙甘草兼為佐使之藥，既可益氣和中，又能調(diào)和辛散酸收之品。藥雖8味，但配伍嚴(yán)謹(jǐn)，散中有收，開中有合，使風(fēng)寒解，水飲去，宣降復(fù)，則諸癥自平。小青龍湯證病位在肺，基本病機(jī)是痰飲阻肺，可向脾腎陽虛、心脈瘀阻、里熱傷陰等方向發(fā)展[7]。主要應(yīng)用指征是咳嗽、氣喘、咯痰、痰白、舌淡、苔白，主要兼證有陽虛證、瘀血證、表寒證、里熱證。在現(xiàn)代臨床中的應(yīng)用范圍以支氣管炎、支氣管哮喘等肺系疾病為主，亦可治療肺病、肺心病、心力衰竭或由痰飲導(dǎo)致的其他病證。

本研究結(jié)果顯示，血清PDCD5表達(dá)水平在急性發(fā)作期顯著升高，且與FEV1%、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，提示PDCD5參與了哮喘發(fā)病過程，其表達(dá)水平與哮喘的控制水平有關(guān)。治療后，2組中醫(yī)證候積分、PDCD5水平均較治療前下降(P＜0.01)，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分、PDCD5水平均低于對照組(P＜0.01，P＜0.05)。2組肺功能指標(biāo)FEV1%、FEV1/FVC、FEF25%、FEF50%均較治療前升高(P＜0.05，P＜0.01)，試驗(yàn)組各指標(biāo)值均高于對照組(P＜0.05)。提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小青龍方能更好地控制哮喘發(fā)作、減輕癥狀，降低PDCD5表達(dá)水平，從而改善肺功能，為研究中醫(yī)藥控制支氣管哮喘發(fā)作的機(jī)制提供依據(jù)。而且檢測血清PDCD5表達(dá)較誘導(dǎo)痰更加方便、快捷、安全，故PDCD5可能成為臨床上協(xié)助評估支氣管哮喘控制情況的新指標(biāo)或治療靶點(diǎn)。但本研究納入患者數(shù)量少，觀察時(shí)間較短，目前筆者正在進(jìn)行支氣管哮喘緩解期PDCD5表達(dá)水平的臨床觀察，以期能進(jìn)一步明確PDCD5在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用。

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