劉 冬，林智峰，魯?shù)芦\

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸一科，新疆 石河子 832008；2山東千佛山醫(yī)院呼吸科，山東 濟(jì)南 250014)

慢性阻塞性肺疾病 ( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是具有氣流受限為特征的慢性氣道疾病、常合并肺氣腫。與吸煙產(chǎn)生的煙霧顆?；蚱渌虍a(chǎn)生的有害氣體相關(guān)，上述可導(dǎo)致肺泡和(或)氣道的異常反應(yīng)，其本質(zhì)是氣道的炎性反應(yīng)改變[1]。慢性阻塞性肺疾病可因各種原因出現(xiàn)呼吸道癥狀惡化，同時可伴隨重要的慢性疾病。從而導(dǎo)致患者整體病情及生活質(zhì)量的降低。其上述特點(diǎn)使得醫(yī)務(wù)人員需尋找多種方法去評估該疾病的嚴(yán)重程度及治療效果。因此尋找一種簡單、無創(chuàng)及受主觀因素影響較小的評估慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重程度及治療的方法十分必要。ATS/ERS因FENO是一種無創(chuàng)傷、簡易的測定方式，將其首推作為評價氣道炎性反應(yīng)程度的客觀指標(biāo)[2]，目前在支氣管哮喘中應(yīng)用比較成熟[3]，但在COPD中的應(yīng)用研究尚在探索中。本研究通過探討COPD患者急性加重治療前后，即急性加重期與穩(wěn)定期FENO變化及與肺功能關(guān)系，同時繪制ROC曲線，找到COPD急性加重患者治療有效的FENO最佳界值，進(jìn)而尋找到一種客觀、簡易的反應(yīng)COPD患者病情嚴(yán)重程度及治療效果的指標(biāo)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年11月～2017年6月在本院診治的COPD急性加重期患者81例為研究對象，作為病例組，均符合2016中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以上COPD急性加重患者都給予抗感染、解痙、化痰對癥處理14 d，其咳嗽、氣喘、咯痰等癥狀緩解明顯后即為COPD穩(wěn)定期，再次完成患者肺功能、FENO。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除外呼吸系統(tǒng)的其他系統(tǒng)存在感染；②存在因自身免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致的疾?。喝顼L(fēng)濕、狼瘡等；③因自身原因正在使用免疫抑制劑；④肺結(jié)核、肺癌、支擴(kuò)等與慢性阻塞性肺疾病相似的疾病；⑤有較為明顯的心血管疾病、腹部疾病、各系統(tǒng)的腫瘤等(慢性阻塞性肺疾病疾病繼發(fā)的除外)；同時將在我院行健康體檢的78例無系統(tǒng)疾病的志愿者作為對照組。

1.2方法

1.2.1FeNO檢測：采用瑞典( Nioxmino，Aero-cine AB Solna)行FeNO測定。測定要求:①4 h之內(nèi)不能食用含硝酸鹽的食物、比如韭菜、咖啡、酒等；②1 h內(nèi)不能做劇烈運(yùn)動；③不能主動或被動抽煙。囑患者盡量排空肺內(nèi)空氣，然后嘴唇包緊一次性過濾器，均勻吸氣大約5 s，之后囑患者平穩(wěn)的將肺內(nèi)氣體呼出，呼氣時間為10 s，大概90 s后可讀取數(shù)值。

1.2.2FEV1%測定方法：采用美國麥加菲肺功能檢測系統(tǒng)ELITE DL進(jìn)行測定。

1.2.3ROC曲線的繪制：將真陽性率(靈敏度)作為縱坐標(biāo)，假陽性率(1-特異度)作為縱坐標(biāo)的方法進(jìn)行繪圖：以COPD急性加重患者治療后FEV1絕對值增加≥200 ml，且FEV1%增加≥12%視為治療效果良好的標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)不相同的FENO界值所對應(yīng)的AECOPD患者治療有效的敏感度和特異度繪制出ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況：2016年11月～2017年6月在本院診治符合入組條件的AECOPD患者81例作為病例組，經(jīng)比較，與健康對照組在一般資料方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別年齡(歲)性別(男/女)身高(cm)體重(kg)病例組731±585①50/31①16431±726①6495±1110①對照組686±73638/4016029±7906567±1189

注：與對照組比較，①P>0.05

2.2FENO值及肺功能分析：急性加重期FENO水平顯著高于穩(wěn)定期，急性加重期FEV1%著低于穩(wěn)定期，急性加重期與穩(wěn)定期FENO顯著高于健康對照組，急性加重期與穩(wěn)定期FEV1%均顯著低于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

2.3ROC曲線分析結(jié)果：ROC曲線下面積為0.770，F(xiàn)ENO理想截斷點(diǎn)為26.15 ppb，以FENO>26.15 ppb為標(biāo)準(zhǔn)判斷COPD急性加重患者治療有效的敏感度為77.8%，特異度為70.4%，95%CI為0.680～0.860。詳見圖1。

分組FENO(ppb)FEV1%COPD急性加重期2472±1476①②5295±984①②COPD穩(wěn)定期1724±1429①5838±948①對照組1385±5578110±575

注：與對照組比較，①P<0.05；與COPD穩(wěn)定期比較，②P<0.05

圖1 ROC曲線

2.4住院AECOPD患者FENO值<26.15 ppb組與FENO值>26.15 ppb組住院天數(shù)比較：FENO值<26.15 ppb組住院天數(shù)明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.5AECOPD患者FENO值<26.15 ppb組與FENO值>26.15 ppb組治療前后FEV1%比較：住院AECOPD患者FENO值<26.15 ppb組經(jīng)治療后FEV1%無明顯改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但FENO值>26.15 ppb組經(jīng)治療后FEV1%明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)(P<0.05)。見表4。

組別(ppb)住院天數(shù)(d)FENO值<2615105±12①FENO值>261580±16P值0038

注：與>26.15 ppb組比較，①P<0.05

組別(ppb)例數(shù)FEV1% 治療前 治療后 P值FENO<2615625261±9815555±9410061>005FENO值>2615195313±10086311±9450000<005

2.6相關(guān)關(guān)系分析:AECOPD患者及經(jīng)治療后達(dá)到穩(wěn)定期FENO與FEV1%之間均無相關(guān)關(guān)系。見表5；COPD患者急性加重期到穩(wěn)定期(治療后)FENO改善值與急性加重期到穩(wěn)定期FEV1%改善值之間存在正相關(guān)關(guān)系。見表6。

表5AECOPD患者治療前后FENO與FEV1%的相關(guān)關(guān)系

時間FENO與FEV1%關(guān)系 R值 P值 治療前00410719治療后01430204

表6COPD急性加重患者治療前后FENO差值與FEV1%差值的相關(guān)關(guān)系

項(xiàng)目FEV1%差值FENO差值R=0237P值0033

3 討論

COPD是一種破壞性肺部疾病，常與吸煙產(chǎn)生的煙霧顆粒或其他原因產(chǎn)生的有害氣體相關(guān)，上述可導(dǎo)致肺泡和(或)氣道的異常反應(yīng)，本質(zhì)是氣道的炎性反應(yīng)改變，氣道炎性反應(yīng)的炎性反應(yīng)程度通常與COPD病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此如果醫(yī)務(wù)人員能尋找一種簡單、快速、經(jīng)濟(jì)的方法來評估COPD患者的氣道炎性反應(yīng)程度及評估COPD患者治療效果，無疑會給COPD患者帶來福音。

誘導(dǎo)痰、肺泡灌洗、支氣管黏膜活檢等是傳統(tǒng)的測定氣道炎性反應(yīng)的方法。但這三種方法由于其有創(chuàng)性及過程復(fù)雜等原因，若廣泛應(yīng)用于臨床必將受到限制。血液中的炎性反應(yīng)標(biāo)志物受全身各個因素引起僅能反應(yīng)患者全身炎性反應(yīng)情況，故上述方法在反應(yīng)氣道炎性反應(yīng)方面存在一定局限性。FENO測定作為一種簡易、快速、有效的無創(chuàng)氣道炎性反應(yīng)檢測方法，其測定無論在兒童或成人都具高度重復(fù)性，被ATS/ERS首推作為檢測氣道炎性反應(yīng)的方法[4]。

NO作為體內(nèi)一種重要的生物分子,它是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸而生成的。NO是氣道重要的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，往往認(rèn)為它是反應(yīng)氣道嗜酸性炎性反應(yīng)相關(guān)的重要指標(biāo)，與哮喘密切關(guān)聯(lián)[5]。而COPD患者中占主導(dǎo)成分的炎性反應(yīng)細(xì)胞是中性粒細(xì)胞，但目前已有研究證實(shí)[6-7]:COPD患者中40%以上痰中嗜酸性粒細(xì)胞>3%：有10%～30%的COPD與哮喘重疊。國內(nèi)陳建榮等的試驗(yàn)證明COPD急性加重期患者呼出氣冷凝液NO測定值較緩解期和正常對照組明顯升高[8]。但國外Delen FM等研究表明穩(wěn)定期COPD的FENO較健康人無差異[9]。在本試驗(yàn)中COPD急性加重期患者FENO比穩(wěn)定期顯著升高，COPD穩(wěn)定期患者FENO比對照組顯著升高，研究結(jié)果與國內(nèi)陳建榮研究一致，據(jù)此筆者可推測FENO水平的高低可以用來評估COPD病情嚴(yán)重程度。研究結(jié)果與Delen FM等的不一致可能由于入組的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者之間存在差異引起，現(xiàn)有許多研究提示COPD患者中大約40%痰中嗜酸性粒細(xì)胞>3%，故入組COPD急性加重期組中這部分患者所占的比例不同就可能引起不同的結(jié)果。

本研究中，COPD急性加重期及經(jīng)治療到穩(wěn)定期患者FENO值與FEV1%之間均無相關(guān)性，與目前研究結(jié)果相符。然而筆者發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期到穩(wěn)定期(即治療后)FENO減低程度與急性加重期到穩(wěn)定期FEV1%增加程度之間存在明顯正相關(guān)關(guān)系，這與Malmberg的研究結(jié)果相符[10]。上述研究結(jié)果顯示通過對COPD患者急性加重期及穩(wěn)定期FENO值的監(jiān)測，可以用來評價COPD急性加重期患者肺功能的改善情況及氣道炎性反應(yīng)的改變情況，從而客觀評價COPD病情嚴(yán)重程度，這對于無法配合完成肺功能檢查的患者或許會有更大的意義，值得進(jìn)一步研究。

ROC曲線通過對連續(xù)變量設(shè)定多個不同的臨界值，從而成為最佳的能顯示敏感性和特異性的指標(biāo)，是用圖示的方法巧妙地將敏感性和特異性結(jié)合起來的一種曲線，ROC曲線下的面積可以兼顧到診斷指標(biāo)的敏感性和特異性[11]。本研究顯示FENO判斷慢性阻塞性肺疾病急性加重期的曲線下面積為0.770,其診斷價值中等,本研究發(fā)現(xiàn)了一個有價值的“診斷截斷點(diǎn)”：26.15 ppb，且本研究結(jié)果提示當(dāng)FENO值>26.15 ppb，住院天數(shù)明顯減少，且FEV1%明顯改善，治療明顯有效，故推測當(dāng)FENO值>26.15 ppb時可以預(yù)測COPD急性加重患者治療有效，可進(jìn)行積極臨床干預(yù)。但是26.15 ppb這個最佳預(yù)測點(diǎn)較其他資料、文章報道的低[12-13]，造成這種結(jié)果的原因，筆者推斷可能由于入住的COPD患者均為急性加重期，這些患者大部分都在長期使用糖皮質(zhì)激素。

綜上所述， 呼出氣一氧化氮測定因其簡易、無創(chuàng)傷、依從性好，適合于任何年齡，通過對其監(jiān)測有助于提高臨床醫(yī)師對氣道炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度的判斷，進(jìn)而有助于COPD患者的治療，醫(yī)務(wù)人員可以選取FENO值>26.15 ppb作為預(yù)測慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療有效的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)臨床進(jìn)行早期干預(yù)，已達(dá)到使患者生存期延長的目的，為進(jìn)一步驗(yàn)證其準(zhǔn)確性，醫(yī)務(wù)人員可通過擴(kuò)大樣本量、地域等方式進(jìn)一步進(jìn)行研究。

[1] 龐紅燕，楊 汀，王 辰.2016年更新版GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防的全球策略簡介[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2016，8(7)：30.

[2] Chang D，Yao W，Tiller C J，et al.Exhaled nitric oxide during infancy as a risk factor for asthma and airway hyperreactivity[J].European Respiratory Journal，2015，45(1):98.

[3] Ricciardolo FL.Revisiting the role of exhaled nitric oxide in asthma[J].Curt Opin Pulm Med,2014，20(1)：53.

[4] GOLD Executive Committee.Global strategy for the diagnosis,management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(updated 2015)[EB/ OL].[2015-01].http:/ / www.goldcopd.org

[5] Taylor DR,Pijenenbury MW,Smith AD,et al.Exhaled nitric oxide measurements:clinical application and interpretation[J].Thorax，2006;61(9):817.

[6] Brightling C,McKenna S,Hargadon B,et al.Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2005,60(3):193.

[7] Brightling C,Monteiro W,Parker D，et al. Sputum eosinophilia and the short term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease：a randomised controlled trial[J]. Lancet,2000,365(10):1480.

[8] 陳建榮，張 揚(yáng)，陶一江，等.慢性阻塞性肺疾病患者呼出氣冷凝液中檢測一氧化氮、 8-異前列腺素的臨床意義[J].國際呼吸雜志，2007，27(21):1604.

[9] Delen FM，Sippel JM，Osborne ML,et al.Increased exhaled nitric Oxide in chronic bronchitis:comparison with asthma and COPD[J].Chest，2000,117(3):695.

[10] Malmberg LP，Pelkonen AS，Haahtela T，et al.Exhaled nitric oxide rather than lung function distinguishes preschool children with probable asthma[J].Thorax,2003.58(6):494.

[11] 陳 澄，錢慕周.ROC曲線在腎動脈狹窄影像學(xué)診斷中的應(yīng)用[J].吉林醫(yī)學(xué)，2014，(32):7147.

[12] Dummer JF,Epton MJ,Cowan JO,et al.Predicting corticosteroid response in chronic obstructive pulmonary disease using exhaled nitric oxide[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,180(7):846.

[13] Ji Young Park，Taehoon Lee，Hongyeul Lee,et al. Significance of fractional exhaled nitric oxide in chronic eosinophilic pneumonia:a retrospective cohort study[J].BMC Pulm Med,2014,14(5):81.