陳 永，李亞明，管劍龍

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院,上海 200040)

白塞病(beh?et’s Disease,BD)又稱絲綢之路病，是一種以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)且伴有外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑等皮膚黏膜病變?yōu)榛九R床特征的系統(tǒng)性血管炎，選擇性發(fā)生眼炎、胃腸道潰瘍、主動脈瓣反流、關(guān)節(jié)炎、下肢靜脈血栓、動脈狹窄、動脈瘤等1～2個器官損害。在此基礎(chǔ)上，神經(jīng)系統(tǒng)損害是其危重標(biāo)志(管劍龍教授對白塞病新定義)[1]。該病于1937年由土耳其皮膚病學(xué)家Huluci Beh?et提出并命名。東漢·張仲景在《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證并治第三》中謂：“狐惑之為病……蝕于喉為惑，蝕于陰為狐”，對本病的臨床表現(xiàn)、狐與惑的概念和治療方藥等作了論述，為后世醫(yī)家認(rèn)識、研究本病奠定了基礎(chǔ)。就狐(外陰潰瘍)、惑(口腔潰瘍)而言，狐惑病達到了現(xiàn)代BD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

當(dāng)前BD的發(fā)病機制尚未充分揭示，而中醫(yī)理論的客觀性、正確性亦需要進一步明確。本文從中西醫(yī)結(jié)合角度，對BD的中醫(yī)發(fā)病機理通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)初步闡述，以促進中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科在BD中的認(rèn)識。

1 病原微生物與“蟲”“毒”

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，BD的發(fā)病原因與“蟲” “毒”密切相關(guān)。如隋5巢元方《諸病源候論·傷寒病諸候》指出“蟲食所致”，明5趙以德在《金匱玉涵經(jīng)二注》指出：“狐惑病，謂蟲蝕上下也?！彼^“上下”即指白塞病的口腔潰瘍及外陰潰瘍?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素尤其是病原微生物，包括病毒、細(xì)菌等在BD的發(fā)病機制中起重要作用[3]。致病性的感染因子通過分子模擬開啟BD的自身免疫之門，導(dǎo)致自身免疫的缺陷，即使致病因子去除但對自身抗原的自身免疫反應(yīng)卻持續(xù)進行[4]。古代醫(yī)家對狐惑病的觀察和推斷，是基于肉眼的觀察。后來顯微鏡的發(fā)明在微生物學(xué)的發(fā)展史上具有里程碑意義，多學(xué)科的交叉及研究技術(shù)的發(fā)展將使病原微生物在BD中的機制進一步明朗。

2 三聯(lián)征與肝經(jīng)循行

BD首先是由Huluci Beh?et報道的一組以前房積膿、虹膜炎、口腔及生殖器阿弗他潰瘍“三聯(lián)征”為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病，其中口腔潰瘍發(fā)生率98%，生殖器潰瘍發(fā)生率74%，眼部損害發(fā)生率55%[2]。BD三聯(lián)征累及部位與經(jīng)絡(luò)學(xué)說足厥陰肝經(jīng)循行所過部位十分吻合。狐惑病以肝經(jīng)濕熱為本，上害則目赤作紅，下注于陰，蝕為陰部潰爛，傳于胃經(jīng)，胃火上炎則口舌生瘡糜爛。足厥陰肝經(jīng)循行所通過的部位包括小腿內(nèi)側(cè)(BD結(jié)節(jié)紅斑好發(fā)部位)、外生殖器、胃、咽喉、口腔及眼均為BD病變的好發(fā)部位。

另外有趣的是，張嬋等曾通過肝臟的物質(zhì)代謝和病理生理聯(lián)系，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度對中醫(yī)“肝開竅于目”這一理論作出詮釋[5]，但BD的眼部損害與肝臟代謝是否存在聯(lián)系尚不清楚。臨床有采用龍膽瀉肝湯治療BD的臨床研究，于文洲治療32例眼部損害患者總有效率達93.75%[6]。龍膽瀉肝湯中清熱解毒藥和活血化瘀藥如龍膽草、梔子、黃芩、甘草等均有免疫抑制作用；車前子、柴胡、黃芩、木通、澤瀉、當(dāng)歸、地黃等有抗氧化作用，抑制過氧化脂質(zhì)的生成，提高SOD活性，加速對氧自由基的清除，從而減輕或消除炎癥反應(yīng)。

3 中醫(yī)病機與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

曲環(huán)汝認(rèn)為狐惑病本在“瘍”，并由虛、瘀、毒作祟[7]。所謂瘍字從疒，從昜(yáng)， 昜聲?！皶[”意為播散、散開?！梆凇迸c“昜”聯(lián)合起來表示(皮膚)病的擴散、癰瘡的大面積潰爛。BD為多系統(tǒng)器官累及的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，所以瘍不僅局限于肉眼可見的三聯(lián)征所表現(xiàn)的炎癥，還應(yīng)引申為包括消化道潰瘍、血管炎、關(guān)節(jié)炎癥等以C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)升高為特征的炎癥狀態(tài)。

虛證分為氣虛、血虛、陰虛、陽虛以及肝、心、脾、肺、腎等臟器虛，各種虛證總體表現(xiàn)為免疫功能下降、活動減少以及臟腑機能減弱，相當(dāng)于英文“Fatigue”“Weakness”等[8]。在此狀態(tài)下患者容易誘發(fā)感染，臨床也可以見到勞累后，BD癥狀加重或復(fù)發(fā)活動的現(xiàn)象。導(dǎo)致人體虛弱的原因很多，其中疾病遷延、久病不愈亦是虛證發(fā)作的原因之一。Moses等對129例BD患者通過多次健康測評問卷(multi-dimensional health Assessment questionnaire，MDHAQ)證實，BD患者常伴有較高程度的身體功能減退、疲勞及疼痛[9]。

血瘀證可見于臨床各種疾病，尤其是心腦血管疾病。近年來，大量中西醫(yī)結(jié)合研究對血瘀證進行了科學(xué)研究，證明血瘀證與血液循環(huán)和微循環(huán)障礙、血液高黏滯狀態(tài)、血小板活化和黏附聚集、血栓形成、組織和細(xì)胞代謝異常、免疫功能障礙等病理生理改變有關(guān),揭示了血瘀證的科學(xué)內(nèi)涵[10]。動脈和靜脈均可發(fā)生血管炎是BD的特征，如發(fā)作為全身性或發(fā)生在肺動脈或大血管常危及生命。視網(wǎng)膜血管炎是BD眼病的特征，BD累及中樞神經(jīng)的機制是小動脈閉塞[11]，傳統(tǒng)觀點并沒有強調(diào)抗凝劑的運用，但BD患者血管栓塞事件的發(fā)生，抗凝治療逐漸引起重視[12]。

周翠英指出BD的主要病機是濕熱毒蘊,毒瘀損絡(luò)[13]。《諸病源候論·傷寒病諸候》指出，本病“皆因濕毒所為也，初得狀如傷寒，或因傷寒變成斯病。”人體內(nèi)濕氣主要是由于脾失健運、水濕停聚所成。百姓常稱口腔潰瘍?yōu)椤吧匣稹保鋵嵒馂闊嶂畼O，火熱為陽盛所生?！鹅`樞·調(diào)經(jīng)論》曰：“陰虛生內(nèi)熱、陽盛生外熱。”火熱易致腫瘍，《靈樞·癰疽》曰：“大熱不止，熱盛則肉腐,肉腐則膿成，故名曰癰?！薄端貑枴ぶ琳娲笠摗吩唬骸爸T痛癢瘡，皆起于心。”此心主要指心經(jīng)火熱而言。濕與熱常夾雜而生，肝脾濕熱證是BD最常見的中醫(yī)證型。楊春波等[14]對慢性胃炎的研究發(fā)現(xiàn)，濕熱證的物質(zhì)基礎(chǔ)包括CD4/CD8、IgG、補體3(compliment 3，C3)、循環(huán)免疫復(fù)合物(circulating immune complex，CIC)、Na-K-ATPase活性、尿17-羥皮質(zhì)類固醇(17-OHCS)等。李賽美等[15]通過對糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病濕熱證發(fā)生率較高,并具有獨特的病證特點，包括更易并發(fā)心腦血管疾病、ESR、CRP升高等。Erdem H等[16]發(fā)現(xiàn)，BD患者外周組織存在著明顯的胰島素抵抗。在他的研究中，研究組14例為BD患者，對照組15例為健康人。通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗將2組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，白塞病患者相對于健康人表現(xiàn)出較高的胰島素抵抗比例(P=0.014)。BD患者的胰島素敏感性明顯下降(P=0.001)。研究還發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與CRP水平明顯相關(guān)。研究者推測，BD患者存在的胰島素抵抗可能是炎癥的不同進展結(jié)果與內(nèi)皮功能紊亂的重要原因。

圖1顯示，在BD的病機中，虛、瘀、蟲、毒以及濕熱并非獨立存在，如濕性黏滯多濕熱夾雜；濕熱可致氣滯血瘀，氣滯血瘀可損及陰陽化濕生熱；氣虛致血、濕熱致氣虛等。

圖1 白塞病的中西醫(yī)結(jié)合病理機制

4 臟器累及的五行學(xué)說

狐惑病是由憂思郁怒、嗜食辛辣肥甘、勞倦、房室損傷以及婦女經(jīng)期、產(chǎn)后郁熱等因素所致濕熱內(nèi)蘊，阻于經(jīng)絡(luò)或臟腑失調(diào)，肝脾腎三陰不足而發(fā)病，病機涉及肝、脾、胃、心、腎等臟腑[17]。復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院管劍龍?zhí)岢鯞D型精準(zhǔn)治療。白塞病分型需要一系列指標(biāo)評估，包括臨床癥狀、口腔潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、眼炎等形態(tài)、特點，結(jié)合相應(yīng)內(nèi)臟器官的化驗、超聲、磁共振、CT、內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果，甚至診斷性治療觀察，BD可以分為皮膚黏膜BD、眼BD、神經(jīng)BD、腸BD、心臟BD、血管BD、血液BD、關(guān)節(jié)BD等8型，其中皮膚黏膜BD為基本表型，神經(jīng)BD、血管BD和關(guān)節(jié)BD少數(shù)情況下可以與其他表型重疊。

圖2 狐惑病累及臟腑機制

張仲景在《金匱要略》中對BD的論述并未涉及臟腑累及，但BD累及臟器與中醫(yī)五行學(xué)說的臟腑相生相克關(guān)系一脈相承(圖2)。狐惑病的病機以中醫(yī)肝病相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中雖未發(fā)現(xiàn)BD存在肝功能異常的相關(guān)性，但就功能層面而言，肝臟是人體最重要的物質(zhì)代謝中心和樞紐，在糖、脂、蛋白質(zhì)、水、鹽及維生素代謝中均具有重要作用。如炎癥指標(biāo)CRP是血漿中發(fā)現(xiàn)由肝臟分泌產(chǎn)生的一類急性蛋白，其由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在分泌IL-6后刺激產(chǎn)生[18]。其生理功能是結(jié)合到死亡細(xì)胞或凋亡細(xì)胞(包括一些細(xì)菌)表面的溶血磷脂酰膽堿，以通過C1Q復(fù)合體激活補體系統(tǒng)[19]，從而促進巨噬細(xì)胞的吞噬作用，清除壞死、凋亡的細(xì)胞和細(xì)菌。BD活動期，肝臟分泌CRP增高的這一狀態(tài)可以認(rèn)為是中醫(yī) “肝陽上亢”的物質(zhì)基礎(chǔ)。五行學(xué)說中，肝與心是木與火的相生關(guān)系，母病可及子，即肝木為母，心火為子，當(dāng)肝陽上亢發(fā)展至一定程度，就可能使心火亢盛而致病，“心主血脈”故常表現(xiàn)為心血管疾病。研究表明，當(dāng)病人的基礎(chǔ)CRP較高時，有罹患糖尿病、高血壓和心血管疾病的風(fēng)險[20]。動物研究證實，CRP可加劇心肌和腦缺血壞死，而抑制CRP生成可安全有效地治療心肌和腦缺血[21]。肝表現(xiàn)在情志為怒，心表現(xiàn)在情志為喜，中醫(yī)認(rèn)為人體臟腑的生理功能與情志有密切關(guān)系。而研究顯示，CRP是抑郁的獨立危險因素，尤其在女性中更為明顯[21]。

5 結(jié)語

張仲景在2000余年以前描述到“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白”，并以甘草瀉心湯治療該病。時至今日，該方仍運用于臨床且療效顯著[22]。歷史將口腔-生殖器潰瘍-眼炎患者呈現(xiàn)在張仲景和Huluci Beh?et面前，雖然兩位專家對疾病給予了不同的命名，但他們觀察到患者的表現(xiàn)是同樣的，疾病的發(fā)生發(fā)展機制是客觀存在的，且不以人為意志所改變。在客觀認(rèn)識疾病病理機制的基礎(chǔ)上，有效治療的作用機制可能存在相似之處。本文初步將BD發(fā)病的中西醫(yī)機理進行了初步舉例和闡述，將“蟲毒”認(rèn)識為病原微生物，將HLA-B51基因遺傳易感性理解為中醫(yī)的先天稟賦不足，對狐惑病發(fā)病機制中的虛、血瘀、濕熱進行了初步現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識。本文通過肝臟分泌CRP在心血管疾病、精神改變的機制，論證了五行學(xué)說及相關(guān)中醫(yī)理論。

BD是一種可以累及多個器官、系統(tǒng)的自身免疫性疾病，但對臟器累及的規(guī)律和實質(zhì)尚不清楚。相信中醫(yī)理論作為人類文明的早熟品[23]，能夠指導(dǎo)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)BD發(fā)病機理的研究。而BD的中醫(yī)機理以及甘草瀉心湯有賴于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法的進一步開發(fā)。

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