陳 宏，張雙雙，楊 科，孫 韜△

(1. 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院, 北京 100078； 2. 桓興腫瘤醫(yī)院，北京 100122)

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)升高，肺癌、乳腺癌、前列腺癌等我國常見的惡性腫瘤具有較高的骨轉移發(fā)生率。雖然西醫(yī)治療骨轉移疼痛有明顯成效但存在諸多不良反應，如胃腸道刺激、骨髓抑制、便秘等[1]。丁香骨痛方為我科的經驗組方，具有溫陽通絡、行氣止痛的作用，在治療骨轉移癌痛陰證方面取得了較好的臨床療效。本研究旨在觀察丁香骨痛方外敷聯(lián)合阿片類藥物治療骨轉移癌痛陰證患者的NRS評分、生活質量評分、阿片類藥物不良反應、血漿內皮素-1濃度等指標的影響，從而為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2017年2月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院腫瘤科住院的骨轉移癌痛陰證80例患者，采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究方法分為治療組和對照組各40例，研究過程中共剔除3例患者，治療組剔除2例患者，1例患者出現(xiàn)II度不良反應，另1例患者因觀察期間進行化療；對照組1例出現(xiàn)I度不良反應將其剔除，因此最后進入統(tǒng)計分析的病例，治療組38例，對照組39例。2組患者一般資料(年齡、性別、病種、疼痛部位)、疼痛程度、生活質量等統(tǒng)計分析差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 臨床診斷標準

1.2.1 納入標準 根據(jù)疼痛分級法NRS評分符合中、重度骨轉移癌痛患者，預計生存期在3個月以上；痛點≤3處；局部陰陽辨證為陰證者：痛處遇寒則重、得溫則緩、皮色如常；語言表達能力正常，對自身疼痛及一般狀況有判斷能力，且能合作評價疼痛及生活質量內容等，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 近1個月內使用放療、化療或神經阻斷治療者；伴發(fā)嚴重心、肝、腎、骨髓等主要器官功能損害者；伴有術后切口疼痛、神經痛等非癌性疼痛者；疼痛部位皮膚存在斑疹、丘疹、紅斑、皰疹、剝脫性皮炎或潰瘍性皮炎者；因資料不全且無法判定療效者。

1.3 治療方法

治療組給予丁香骨痛方穴位貼敷+阿片類藥物治療，對照組給予安慰劑穴位貼敷+阿片類藥物治療，療程均為7 d。

1.3.1 丁香骨痛方膏藥的制備 丁香20 g，細辛20 g，肉桂20 g，炮姜20 g，全蝎6 g，穿山甲10 g，半夏20 g，藥物制成配方顆粒，用黃酒10 ml、米醋5 ml、蜂蜜3 ml、植物油2 ml調成膏狀，紗布包裹膏藥(直徑10 cm、厚5 mm的餅狀)，然后置于微波爐中加熱5 s備用。安慰劑采用以糊精為主要成分的顆粒劑，糊精為淀粉分解的中間產物，不具有藥理活性。丁香骨痛方及安慰劑均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司統(tǒng)一制備完成。

1.3.2 藥物使用方法 取穴以疼痛點阿是穴為主，對于彌漫或放射樣疼痛，如雙下肢疼痛痛點不明確的患者根據(jù)影像學確定病變部位為貼敷點；溫水清潔疼痛部位皮膚，將中藥膏貼于阿是穴，每次貼敷時長為4 h，每日9點實施，每日1次。

1.3.3 貼敷護理 貼敷前詢問患者有無中藥及敷料過敏史，向患者講解貼敷的作用機理、操作方法及注意事項，取得患者配合；檢查疼痛部位皮膚是否完好，溫水清潔局部皮膚；貼敷時將藥物用敷料固定，密切觀察患者的反應，是否出現(xiàn)疼痛、水泡、過敏、感染等并采取相應措施。

1.4 療效評價標準

1.4.1 疼痛強度評估 采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的數(shù)字疼痛強度評估標尺(NRS)：輕度疼痛：1～3，中度疼痛：4～6，重度疼痛：7～10。

1.4.2 生活質量評價 參照2011年《新編腫瘤護理學》生活質量量表(QOL)，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對癌癥的認識、對治療的態(tài)度、日常生活、治療不良反應、面部表情12個方面。滿分為60分， 生活質量較差為<20分，差為20～30分，一般為31～40分，較好為41～50分，良好為51～60分。

1.4.3 血漿內皮素-1檢測 抽取患者治療前后2次清晨空腹靜脈血，經2000 r/min高速離心，將血漿血清分離，采用人內皮素-1酶聯(lián)免疫分析試劑盒(北京易科拜德科技有限公司提供)檢測血漿ET-1濃度。

1.4.4 阿片類藥物不良反應情況 阿片類藥物引起的不良反應主要有惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等癥狀，治療期間對患者因口服阿片類藥物引起的不良反應進行觀察記錄。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，統(tǒng)計檢驗采用單側檢驗，顯著性水準為P≤0.05。計量資料符合正態(tài)分布使用t檢驗進行統(tǒng)計，不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 疼痛評分情況

表1顯示，治療前2組患者NRS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后治療組NRS評分低于對照組(P<0.05)，治療組止痛效果優(yōu)于對照組，表明丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物要比安慰劑穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物止痛效果好。

表1 2組患者治療前后NRS評分(分，

2.2 生活質量評價

表2顯示，2組患者治療前生活質量評分(QOL)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組患者治療后生活質量評分高于對照組(P<0.05)，表明丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合止痛藥物可提高中重度骨癌痛患者的生活質量。

表2 2組患者療程結束后生活質量評價(分，

2.3 血漿ET-1的濃度

表3顯示，2組患者治療前血漿ET-1濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組患者治療后血漿ET-1濃度較對照組下降更明顯，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組治療前后血漿內皮素-1濃度比較

2.4 阿片類藥物不良反應情況

表4顯示，對阿片類藥物引起的惡心、嘔吐、便秘、嗜睡癥狀進行統(tǒng)計分析，治療組惡心嘔吐、嗜睡程度與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者出現(xiàn)的便秘癥狀比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組便秘程度比對照組輕。

表4 2組不良反應比較(例)

3 討論

骨轉移癌的臨床癥狀屬于中醫(yī)“石疽”“骨瘤”“骨疽”等范疇。《外科精義》云: “石疽，皆寒氣所作……若疼而堅硬如石，故謂之石疽?！笨梢娛医杂泻畾夥e聚而形成陰證?！锻饪茦幸酚謱⒐橇鰵w入陰疽的研究內容，陰疽證候亦屬陰證的范疇。本研究在前人的基礎上，根據(jù)臨床經驗觀察到骨轉移癌痛患者以陰證多見，陰證患者主要表現(xiàn)為局部皮膚漫腫，或有結節(jié)包塊而皮色不變，局部喜溫喜按、怕冷為主要臨床表現(xiàn)，故治療以溫陽通絡、行氣止痛為大法。本研究采用丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物治療中重度骨轉移癌痛陰證患者，減輕了患者的疼痛程度，降低了血漿ET-1的濃度，緩解了阿片類藥物引起的便秘癥狀，改善了患者的生活質量，取得了較好的臨床療效。

中藥聯(lián)合西醫(yī)治療可提高骨轉移癌痛的療效早已得到臨床證實，中藥在調節(jié)人體平衡、減輕西藥不良反應、協(xié)同發(fā)揮藥物療效方面的作用不可忽視。本研究以中重度骨轉移癌痛陰證患者為研究對象，將丁香骨痛方制成顆粒，加入輔料(黃酒、米醋、蜂蜜、植物油)制成藥膏后外敷疼痛點阿是穴。本方由丁香20 g、細辛20 g、肉桂20 g、炮姜20 g、全蝎6 g、穿山甲10 g、半夏20 g組成，方中丁香、細辛合用溫陽行氣、通絡止痛，二者辛香走竄，又可引諸藥透皮而直達病所共為君藥。現(xiàn)代研究表明[2]，丁香中的丁香酚為揮發(fā)油的主要成分，具有局部麻醉止痛作用；肉桂、炮姜甘熱助陽，陽氣可在經絡中推動氣血運行，可使疼痛局部的寒凝、氣滯、瘀血得以化解，從而增強溫經通絡止痛的療效，二者為臣藥。生半夏為佐藥，外用可消腫解毒、散結止痛，能化絡脈痰濁之邪，從而達到通絡止痛的目的，半夏中的總生物堿具有抗腫瘤的作用。全蝎、穿山甲為使藥，可引方中諸藥直達病所，二者均為血肉有情之品，性善走竄，可內達臟腑、外達經絡、通利經絡、透達關節(jié)、通絡止痛。研究結果顯示[3-5]，全蝎所含蝎毒具有直接鎮(zhèn)痛及抗腫瘤作用；穿山甲具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗癌等作用，其鎮(zhèn)痛效果可能與神經遞質NA和疼痛介質PGE2的含量變化有關，以上諸藥共奏溫陽通絡、行氣止痛之功。丁香骨痛方制作過程中加入黃酒、蜂蜜等，貼敷前對丁香骨痛方進行微波爐加熱，均能輔助丁香骨痛方增加療效。其中黃酒辛、甘、苦、大熱，溫陽散寒通絡止痛；蜂蜜味甘、性平調和諸藥，緩急止痛，微波爐加熱有助于有效成分的滲出，發(fā)揮溫陽散寒增效之功。

在本研究中，我們引入血漿內皮素-1(ET-1)作為評價骨轉移癌痛的療效指標。ET-1是一種含有21個氨基酸的強效血管活性肽，在腫瘤骨轉移過程中會釋放大量ET-1，并能激活神經元上相應的受體，從而介導疼痛的發(fā)生，而ET-1受體拮抗劑又可阻斷痛覺過敏的發(fā)生[6]。ET-1不僅導致癌痛的產生，還能影響癌痛的程度[7]。本研究通過比較2組患者治療前后的血漿ET-1濃度，研究結果表明，丁香骨痛方穴位貼敷聯(lián)合阿片類藥物治療可有效降低血漿ET-1濃度。既往癌痛研究主要以NRS、VAS等主觀評分作為評價癌痛療效的指標，本研究試圖引進血漿ET-1為臨床提供新的研究思路。

中醫(yī)外治法歷史悠久，作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學的重要組成部分，近年來廣泛用于癌痛的治療。丁香骨痛方穴位貼敷安全有效、無毒副作用，在阿片類藥物治療基礎上，加用丁香骨痛方穴位貼敷治療中重度骨轉移癌痛，可進一步減輕患者疼痛程度，降低血漿ET-1濃度，緩解患者便秘癥狀，改善患者生活質量，值得在臨床上推廣。

[1] 趙文麟,孫忠人,黃洪偉,等. 骨癌痛的中西醫(yī)臨床研究進展[J]. 中醫(yī)藥信息,2013,30(3):160-163.

[2] 安同偉,陳慶忠,孫建,等.丁香酚的最優(yōu)提取方法及藥理作用[J].山東畜牧獸醫(yī),2013,34(2):5-6.

[3] 史磊,張?zhí)戾a,杜聰穎,等.中藥全蝎活性成分、藥理作用及臨床應用研究進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報,2015,17(4):89-91.[4] 劉雙,郭珊珊,彭建軍,等.穿山甲藥用價值概況及臨床應用研究綜述[J].林業(yè)科技通訊,2016,(7):57-60.

[5] 吳珊.穿山甲鱗甲乙醇提取物鎮(zhèn)痛抗炎作用及其機制的實驗研究[D].南寧：廣西醫(yī)科大學,2012.

[6] 唐軼珣,黃東.內皮素軸與癌痛的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報,2015,12(15):33-36.

[7] 曹啟旺,徐慧巧,吳禮平,等.血漿內皮素-1水平與骨轉移癌爆發(fā)痛疼痛強度相關性的研究[J].湖北民族學院學報：醫(yī)學版,2014,(1):12-14.