陳夢(mèng)雅 刁立誠(chéng) 許人杰 李衛(wèi)平 陸怡德 鄭捷 曹華

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科（陳夢(mèng)雅、刁立誠(chéng)、許人杰、李衛(wèi)平、鄭捷、曹華），檢驗(yàn)科（陸怡德）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種累及皮膚、肌肉和肺等器官的自身免疫病，而那些以皮肌炎典型皮損為主要表現(xiàn)，至少6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有肌炎表現(xiàn)或者實(shí)驗(yàn)室檢查如肌肉核磁共振或肌電圖有輕微肌炎的患者，統(tǒng)稱為臨床無(wú)肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）或者皮肌炎樣皮?。?］。DM和CADM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但研究表明，多種免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子和趨化因子可能參與本病的發(fā)生［2］。皮肌炎患者血清中細(xì)胞因子和趨化因子可能與皮損、肌炎和肺間質(zhì)病變等有關(guān)。研究表明，白細(xì)胞介素（IL）6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）α和IP-10與多發(fā)性肌炎/DM的疾病活動(dòng)性相關(guān)，尤其是伴有肺間質(zhì)病變的患者。目前認(rèn)為部分DM/CADM發(fā)生急進(jìn)性肺間質(zhì)病變與抗黑素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體高度相關(guān)［3-4］，是病毒感染誘發(fā)的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，但其確切機(jī)制尚不清楚［5-6］。我們檢測(cè)DM/CADM患者血清中8種細(xì)胞因子，并分析細(xì)胞因子與患者皮損、肌炎和肺間質(zhì)病變的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2014年12月至2016年6月收治于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科DM/CADM患者40例，其中DM 19例，CADM 21例；男19例，女21例；病程（7.7±11.2）個(gè)月；年齡（56.3±12.0）歲。所有患者納入研究前均未接受治療或1個(gè)月內(nèi)僅接受糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于潑尼松 ＜ 0.5mg·kg-1·d-1）治療。按照年齡、性別匹配健康對(duì)照者16例，為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院體檢中心的健康體檢者。DM/CADM患者分別符合Bohan和Peter的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］或Sontheimer的CADM診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。肺間質(zhì)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn)中1項(xiàng)及1項(xiàng)以上，且發(fā)病時(shí)病原學(xué)檢查排除肺部感染：①肺功能異常，具體表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，彌散功能降低，CO彌散率＜80%時(shí)具有診斷意義；②不明原因的靜息或活動(dòng)后氣促；③不明原因干咳＞3個(gè)月；④肺部聽(tīng)診聞及Velcro啰音。⑤肺高分辨率CT有肺間質(zhì)病變的影像學(xué)改變。肺間質(zhì)病變按發(fā)生緩急和嚴(yán)重程度分為急性/亞急性肺間質(zhì)病變和慢性肺間質(zhì)病變［9-10］。本研究通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

二、血清細(xì)胞因子檢測(cè)

收集40例DM/CADM患者初診時(shí)血清和健康對(duì)照者血清，保存于-80℃。流式微珠陣列法（CBA）檢測(cè)血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、干擾素（IFN）γ和IL-17A水平（美國(guó)BD公司）。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)血清IL-18水平（日本MBL公司）。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS19.0進(jìn)行處理。計(jì)量資料使用±s表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU）。細(xì)胞因子與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、DM/CADM患者血清細(xì)胞因子的表達(dá)

DM/CADM患者血清中，IL-6（37.8 ± 45.8 pg/m l）、IL-10（16.1 ± 7.2 pg/m l）和 IL-18（492.0 ± 193.1 pg/m l）水平顯著高于健康對(duì)照組IL-6（12.0±2.7 pg/m l）、IL-10（7.7 ± 1.4 pg/m l）和 IL-18（191.1 ± 39.2 pg/m l）水平，兩組比較，均P＜ 0.001。IL-2、IL-4、IL-17A、TNF和IFN-γ等細(xì)胞因子水平在DM/CADM和健康對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異，見(jiàn)表1。DM與CADM患者之間血清細(xì)胞因子的表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、細(xì)胞因子與疾病活動(dòng)性指標(biāo)的關(guān)系

反映疾病活動(dòng)的炎癥指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C反應(yīng)蛋白（CRP）。40例DM/CADM患者中，38例檢測(cè)ESR，34例檢測(cè)CRP。其中19例ESR升高，19例ESR正常。9例CRP升高，25例CRP正常。ESR升高組血清IL-6水平（49.7±46.8）pg/m l顯著高于 ESR正常組（29.1±45.4）pg/ml，P=0.008；CRP升高組血清IL-6（68.7 ± 59.7）pg/m l和IL-18（635.1± 232.8）pg/ml水平顯著高于CRP正常組（IL-6為 30.6 ± 40.3 pg/m l，P=0.013；IL-18為440.2 ± 164.7 pg/m l，P=0.020）。

血清肌酶包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）等。40例DM/CADM患者中39例檢測(cè)AST，21例AST升高，18例AST正常。28例LDH升高，12例LDH正常。16例CK升高，24例CK正常。AST升高組IL-6（36.2±24.3）pg/m l和IL-10（18.8±7.5）pg/m l顯著高于AST正常組（IL-6為41.0± 63.0 pg/m l，P=0.041；IL-10為13.2±6.0 pg/ml，P=0.006）；LDH 升 高 組 IL-10（18.4 ±6.9 pg/m l）、IL-17A（19.6 ± 6.7 pg/ml）和IL-18（529.4 ±197.2 pg/m l）顯著高于LDH正常組（IL-10為10.7±4.8 pg/m l，P＜ 0.001；IL-17A為11.4 ± 6.6 pg/ml，P=0.001；IL-18為404.9 ± 158.0 pg/m l，P=0.037）；CK升高組與CK正常組之間細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

40例DM/CADM患者中36例檢測(cè)C3和C4。9例C3降低，27例C3正常。10例C4降低，26例C4正常。補(bǔ)體C3降低組患者血清IL-17A水平（23.1±7.0 pg/m l）顯著高于補(bǔ)體C3正常者（16.0± 7.2 pg/m l），P=0.018；補(bǔ)體C4降低組與補(bǔ)體C4正常患者之間血清各種細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 皮肌炎/臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者與健康對(duì)照組血清細(xì)胞因子水平的比較（±s） pg/ml

表1 皮肌炎/臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者與健康對(duì)照組血清細(xì)胞因子水平的比較（±s） pg/ml

注：皮肌炎/臨床無(wú)肌病性皮肌炎患者與健康對(duì)照組比較，a P＜0.001。IL：白細(xì)胞介素；TNF：腫瘤壞死因子；IFN-γ：γ干擾素

細(xì)胞因子 皮肌炎（19例）臨床無(wú)肌病性皮肌炎（21例）健康對(duì)照（16例）P值IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-17A IL-18 TNF IFN-γ 37.1±18.6 18.7±14.5 43.4±48.2 18.8±8.2 17.4±8.6 551.1±195.3 7.6±14.7 13.8±6.9 33.6±2.8 13.9±3.2 32.9±44.2 13.6±5.3 16.9±6.9 438.6±179.2 5.4±2.3 11.0±4.7皮肌炎/臨床無(wú)肌病性皮肌炎（40例）35.3±12.9 16.2±10.4 37.8±45.8a 16.1±7.2a 17.2±7.6 492.0±193.1a 6.5±10.2 12.4±5.9 32.6±1.2 16.5±4.0 12.0±2.7 7.7±1.4 14.6±5.3 191.1±39.2 4.2±1.3 10.1±2.4＞0.05＞0.05＜0.001a＜0.001a＞0.05＜0.001a＞0.05＞0.05

三、細(xì)胞因子與典型皮損的關(guān)系

40例DM/CADM患者中36例有Gottron丘疹/征，其中12例為潰瘍性Gottron丘疹/征，24例為非潰瘍性Gottron丘疹/征。Gottron丘疹/征患者的IL-18水平顯著高于無(wú)Gottron丘疹/征者（513.7±187.2 pg/m l比297.1 ± 140.4 pg/ml），P=0.038；潰瘍性Gottron丘疹/征患者的血清IL-18水平顯著高于非潰瘍性Gottron丘疹/征組（603.7±170.3 pg/ml比 468.7±182.0 pg/ml），P=0.022。其余細(xì)胞因子在有無(wú)Gottron丘疹/征組、潰瘍性與非潰瘍性Gottron丘疹/征組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。又分析了血清中細(xì)胞因子與DM/CADM其他特征性皮損之間的聯(lián)系。上述細(xì)胞因子在有無(wú)眶周水腫性紫紅斑、有無(wú)頸前V區(qū)紅斑以及有無(wú)Shawl征組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

四、細(xì)胞因子與肺間質(zhì)病變的關(guān)系

40例DM/CADM中28例有肺間質(zhì)病變，其中13例為急性/亞急性肺間質(zhì)病變，15例為慢性肺間質(zhì)病變，12例無(wú)肺間質(zhì)病變。DM/CADM伴肺間質(zhì)病變患者的血清IL-10和IL-18水平顯著高于不伴肺間質(zhì)病變組（IL-10為18.0± 6.7 pg/ml比 11.6±6.5 pg/m l，P=0.001；IL-18為552.3±192.8 pg/m l比351.4 ± 101.0 pg/m l，P=0.001），其他細(xì)胞因子在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

非急性/亞急性肺間質(zhì)病變患者27例，包括15例慢性肺間質(zhì)病變和12例無(wú)肺間質(zhì)病變患者。急性/亞急性肺間質(zhì)病變組血清IL-6、IL-10和IL-18細(xì)胞因子顯著高于非急性/亞急性肺間質(zhì)病變組（IL-6為44.9±27.4 pg/m l比34.2±52.8 pg/ml，P=0.009；IL-10為19.2±7.6 pg/m l比14.6±6.7 pg/ml，P=0.039；IL-18為 568.7±150.6 pg/m l比 455.1±202.8 pg/m l，P=0.025）。血清補(bǔ)體C3水平在急性/亞急性肺間質(zhì)病變組（78.1±16.5mg/dl）明顯低于非急性/亞急性肺間質(zhì)病變組（90.8±15.8mg/dl），P=0.046。經(jīng)相關(guān)性分析，血清C3水平與IL-6和IL-10負(fù)相關(guān)（Spearmanr分別為-0.457和-0.338，P分別為0.006和0.044）。急性/亞急性肺間質(zhì)病變患者與非急性/亞急性肺間質(zhì)病變患者血清細(xì)胞因子水平的比較見(jiàn)表2。

表2 有和無(wú)急性/亞急性肺間質(zhì)病變患者血清細(xì)胞因子水平的比較（±s） pg/ml

表2 有和無(wú)急性/亞急性肺間質(zhì)病變患者血清細(xì)胞因子水平的比較（±s） pg/ml

注：有和無(wú)急性/亞急性肺間質(zhì)病變組細(xì)胞因子水平比較，a P＜0.01；b P ＜ 0.05。IL：白細(xì)胞介素；TNF：腫瘤壞死因子；IFN-γ：γ干擾素

急性/亞急性肺間質(zhì)病變IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-17A IL-18 TNF IFN-γ有（13例）40.0±22.6 18.3±17.8 44.9±27.4 19.2±7.6 19.2±7.0 568.7±150.6 10.1±17.5 12.7±7.4無(wú)（27例）33.5±2.4 15.2±3.5 34.2±52.8 14.6±6.7 16.2±7.8 455.1±202.8 4.7±2.2 12.2±5.2 P值0.402 0.266 0.009a 0.039b 0.298 0.025b 0.145 0.260

討 論

皮肌炎患者血清中細(xì)胞因子可能與皮損、肌炎和肺間質(zhì)病變（ILD）等疾病活動(dòng)性有關(guān)。目前研究主要集中在肌肉和肺間質(zhì)病變，皮損不同程度被忽視。本研究初步探討血清中細(xì)胞因子與DM/CADM患者的皮損、肌炎和肺間質(zhì)病變的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，DM/CADM患者血清IL-6、IL-10和IL-18水平較健康對(duì)照組顯著升高，提示IL-6、IL-10和IL-18可能是參與DM/CADM的主要細(xì)胞因子。

血清肌酶主要包括AST、LDH和CK，其中CK是反映四肢骨骼肌肉病變的重要指標(biāo)，AST和LDH除了反映四肢骨骼肌病變外，還與呼吸肌受累、肺間質(zhì)病變的發(fā)生高度相關(guān)。多種細(xì)胞因子如IL-6、IL-10和IL-18等分別與血清AST、LDH顯著相關(guān)，而與CK無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，表明血清IL-6、IL-10和IL-18等細(xì)胞因子升高可能與呼吸肌受累和肺間質(zhì)病變的發(fā)生有關(guān)，而不僅反映四肢骨骼肌的受累程度。部分DM/CADM患者因肌無(wú)力或氣促、干咳等癥狀就診于風(fēng)濕免疫科、神經(jīng)內(nèi)科或者呼吸科等，皮疹不同程度被忽視，明確不同類(lèi)型皮損在疾病評(píng)價(jià)中的意義尤為必要。Caproni等［11］認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞可能是介導(dǎo)皮膚病變的主要細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)，伴有Gottron丘疹/征的DM/CADM患者，尤其是伴有潰瘍壞死性的Gottron丘疹/征者血清IL-18水平明顯升高，與此前臨床觀察一致［12］，提示IL-18在皮膚病變中可能發(fā)揮作用。Tucci等［13］認(rèn)為多發(fā)性肌炎/DM患者肌肉組織中IL-18/IL-18R上調(diào)可能參與肌炎的發(fā)生，IL-18/IL-18R在皮損中的表達(dá)尚待研究。DM/CADM患者血清中IL-18與潰瘍性Gottron丘疹/征和肺間質(zhì)病變特別是急性/亞急性肺間質(zhì)病變顯著相關(guān)，提示血清IL-18水平升高可能與微血管病變的發(fā)生相關(guān)［14］。皮肌炎皮損評(píng)分［15］與血清細(xì)胞因子的關(guān)系，待進(jìn)一步研究。

肺間質(zhì)病變是影響DM/CADM患者預(yù)后的主要因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，伴有急性/亞急性肺間質(zhì)病變的DM/CADM患者血清IL-6、IL-10和IL-18顯著升高，補(bǔ)體C3水平明顯降低。IL-6是具有多重調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，如免疫反應(yīng)、急性時(shí)相反應(yīng)和造血反應(yīng)等。有研究認(rèn)為，DM患者血清IL-6水平與疾病活動(dòng)性評(píng)分呈正相關(guān)［16］。Nara等［17］發(fā)現(xiàn)，IL-6可預(yù)測(cè)CADM合并急進(jìn)性肺間質(zhì)病變者的預(yù)后。有學(xué)者推測(cè)，在多發(fā)性肌炎/DM合并急進(jìn)性肺間質(zhì)病變者，經(jīng)典途徑激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6等促炎性因子，激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡上皮損傷，如彌漫性肺泡損害。IL-10是一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，主要由Th2細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在自身免疫性疾病等多種疾病中發(fā)揮重要作用。IL-18是巨噬細(xì)胞和Th1型細(xì)胞活化的重要細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，DM患者肌肉血管和肌束周?chē)木奘杉?xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞是IL-18的主要來(lái)源。有學(xué)者認(rèn)為，血清IL-18水平與疾病活動(dòng)性和肺間質(zhì)病變明顯相關(guān)［13，18］。目前認(rèn)為，皮肌炎患者急性/亞急性肺間質(zhì)病變的發(fā)生機(jī)制類(lèi)似于巨噬細(xì)胞活化綜合征/噬血綜合征，涉及巨噬細(xì)胞、Th1細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子如，IL-1β、IL-6、IL-10和IL-18等細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)以及級(jí)聯(lián)反應(yīng)［19］。本研究提示，DM/CADM患者合并急性/亞急性肺間質(zhì)病變與血清IL-6、IL-10和IL-18明顯相關(guān)，研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致。本文報(bào)道DM/CADM患者血清補(bǔ)體C3水平降低與肺間質(zhì)病變有相關(guān)性，可能為以后進(jìn)一步闡明肺間質(zhì)病變的發(fā)生機(jī)制提供線索。皮肌炎是一種補(bǔ)體介導(dǎo)的微血管病變，補(bǔ)體C3的活化可能由于抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體觸發(fā)導(dǎo)致攻膜復(fù)合物的形成，沉積于束周肌內(nèi)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞壁，導(dǎo)致毛細(xì)血管破壞、缺血或微梗死，補(bǔ)體活化釋放的細(xì)胞因子導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞等活化，引起肌肉及全身病變［20］。

綜上所述，IL-6、IL-10和IL-18等細(xì)胞因子的表達(dá)水平與皮肌炎的炎癥指標(biāo)、部分血清肌酶和補(bǔ)體有相關(guān)性，在疾病活動(dòng)、皮損和肺間質(zhì)病變的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用，補(bǔ)體C3水平降低與肺間質(zhì)病變尤其是急性/亞急性肺間質(zhì)病變顯著相關(guān)，且與血清IL-6和IL-10負(fù)相關(guān)，可能為研究DM/CADM合并肺間質(zhì)病變的發(fā)病機(jī)制提供線索。

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